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来源：王威博士新浪博客
作者：华大王威博士
第十三届国际基因组学大会（简称ICG-13）10月底在深圳落下帷幕。这次会议邀请了美国国家人类基因组研究所（NHGRI）的学者，介绍了该所在基因组学学科未来规划的一些情况。目前，NHGRI已启动新一轮的基因组学战略规划，描绘2020年愿景，以促进科学转化与医学突破。目前这一规划正在广泛征集意见与建议。新愿景将在2020年10月发表，以庆祝“人类基因组计划”（HGP）启动30周年。
“人类基因组计划”于20世纪80年代，在一片争议中开始孕育，并于1990年正式在美国启动。随后，该计划逐步国际化，成为国际合作项目，并于2003年正式宣告完成。“人类基因组计划”是人类历史上对生命最大规模的探索，也是人类自然科学史上参与国家最多、协调最成功的超大型国际合作研究计划，与登月计划和原子弹爆炸并称二十世纪三大科学工程。
NHGRI在此时酝酿基因组学2020年愿景，不仅由于学科发展正好到了一个关键时点，也有着某些特殊意义。2018年，是纪念基因组学科学里程碑的一年：是“人类基因组计划”正式宣告完成的第15个年头，亦是1953年发现DNA双螺旋结构的65周年。NHGRI为此总结了基因组影响世界的15个方面。我们老百姓关注的基因检测也在其中。无论我们是否意识到，基因组有关的知识、技术与理念，已经开始走进我们日常生活的很多方面。
面向精准医学的大人群基因组计划已经陆续启动，其中既有国家层面的动作、亦不乏机构与企业的行动，相信大家都有所耳闻。
已经启动大人群基因组医学计划的国家，既有曾经参加过“人类基因组计划”的老牌基因强国（如美、英、法，中等），也有一些新的成员（如澳大利亚、爱沙尼亚、沙特、阿联酋和土耳其等国家，也启动了10万人或以上规模的项目）。我从自己的关注点对这些项目做了一些梳理。在整理过程中，有两个问题萦绕心间：为什么这些项目在短时间内陆续启动？主要依据或条件又是什么？这里也附上自己的一些思考，期待与大家交流。
一、面向精准医学的大人群基因组计划
1
英国
英国政府于2012年启动了“10万人基因组计划”（100,000 Genomes Project）。该计划聚焦罕见病、部分肿瘤及感染性疾病，通过对NHS患者进行基因组测序，将基因组数据与健康数据进行连接，一方面直接服务于临床，另一方面，这些数据也共享给科研人员，从而促进病因探索并服务于疾病治疗。
英国专门成立了一家名为Genome England的公司，负责该计划的运行。测序工作由NHS认定的基因组中心承担，目前已有分布全国的13家基因组中心参与进来。此外，还有十余家企业也参与了这一计划，他们的职责是推动药物开发以及诊断方法的研发与转化。
英国在2006年还启动了另外一项长期科研计划—UK BioBank。这个项目要通过对50万志愿者的长期跟踪，来研究遗传易感性与环境暴露对疾病的影响。
今年10月初，英国健康与社会医学部宣布将在未来五年完成500万基因组测序。同时，从2019年起，NHS会将全基因组测序（WGS）作为一项常规检测，用于重病患儿、特定罕见病及难治性疾病的成年患者的诊疗。新闻中还提到，NHS的基因组医学服务将扩展已有的项目，包括上述10万人基因组计划，NHS与UK BioBank 将会未来五年完成100万的全基因组测序。
2
美国
作为是HGP的发起国，美国在这方面早有规划，经过酝酿准备，先后在2016年发起“精准医学倡议”（PMI，Precision Medicine Initiative），在2017年启动“我们所有人” 计划（AOU，All of Us），后者是前者的重要组成部分。
AOU将建立超过100万人的大型队列。这是一项需要志愿者参与、以数据为驱动的计划（并不是以某个假说为驱动），最终目标是加速疾病机制研究，将精准医学应用于所有疾病提高健康。“我们所有人”并不聚焦某种特定疾病，而是要打造国家级的研究资源，为相关科研提供支撑、以探索更为宽广的疾病健康问题。
美国还有另一个大人群计划，即“百万退伍军人项目”（MVP）。该计划由美国退伍军人事务部（VA）于2011年启动，将采集100万退伍军人的医学与基因组信息，发现健康与疾病相关基因，服务于退伍军人的医学保健。2016年，该计划与PMI合作，将现役人员也纳入进来。目前，该计划已经完成50万人的入组，并开始寻求扩展全基因组测序的能力。同时，VA也已启动与美国能源部在超算方面的合作。
3
法国
2016年，法国宣布启动“法国基因组医学2025”（Genomic Medicine France 2025），预通过十年时间，将法国打造成基因组医学的引领者。该计划拟建立覆盖全国的基因组医学网络，包括12家基因组测序平台，并计划鼓励国家机构与产业部门合作；到2020年，每年完成23.5万的基因组测序，涉及肿瘤与罕见病，随后将扩展到常见疾病；到2025年，建立全国性框架，促进相关领域的科技创新与经济增长。
4
中国
2017年12月28日，新闻联播报导了我国将启动“中国十万人基因组计划”。报导称这是我国在人类基因组研究领域实施的首个重大国家计划，也是世界最大规模的人类基因组计划，目标是绘制中国人精细基因组图谱，项目为期四年。放眼国际，这一计划就其规模并非全球最大。目前尚未看到更加具体的项目信息。
十三五以来，我国一些地区、行业学术团体、高校、机构与企业也都启动了不同规模的精准医学大人群基因组计划。如，解放军总医院联合联合有关学会启动的“中国聋病基因组计划”、复旦大学附属儿科医院联合有关学会发起的“新生儿疾病基因组计划”，都是面向临床的大型基因组计划。复旦大学联合有关单位发起的泰州人群健康队列、江苏省沿江地区自然人群队列研究，目标也是服务于精准医学研究。
作为中国1%计划的主要贡献者，华大基因也有其思考与规划。大群体基因组分析一直是研究生物学性状/疾病遗传基础的重要策略。为加速科研、推动应用转化，华大曾在2011年提出了“3M”的构想，即启动3个100万基因组计划，包括100万动植物、100万微生物，以及100万人类个体。经过酝酿，在2016年正式发起“百万人群基因大数据研究”项目，并在前不久发表了第一期的研究成果（参见下图）。
这项工作通过对14万余例孕妇的NIPT数据汇总进行群体水平的分析，从而有了不少新的科学发现。这项研究从医学检测服务产出的大数据入手，通过对基因大数据的分析与研究，可以更深刻的认知健康与疾病，进一步促进疾病预防诊断与防控。华大这几年提了从民生大人群数据切入、带动产、学、研联动的可持续发展的模式，这篇论文就是一个例证。
5
澳大利亚
澳大利亚在2018年发起了“澳大利亚基因组健康未来使命”（Australian Genomics Health Futures Mission）。这一投入为5亿澳元（约3.7亿美元）的基因组计划，将启动扩展性的旗舰式临床研究，应对罕见病、罕见癌症和复杂疾病、鼓励最新成果与技术用于临床，促进产学研合作、制定国家标准和方案，加强数据使用、分析与共享，提升基因组学的医学实践价值。该计划的首个项目名为“Mackenzie的使命”，这是一项罕见遗传性疾病的孕前筛查临床试验，耗资2000万澳元（项目以因罕见病去世的患者Mackenzie Casella来命名）。
6
爱沙尼亚共和国
“爱沙尼亚基因组计划”（Estonian Genome Project）于2000年启动，目标是提升国家公共健康水平。2017年底，该计划宣布将斥资500万欧元（约590万美元）用于2018年对10万人进行基因分型。坐落于塔尔图爱沙尼亚基因组中心的爱沙尼亚生物库 ，目前已经采集到来自“爱沙尼亚基因组计划”一期的标本共5.2万例。在新一阶段中，计划会将遗传风险通过国家健康信息系统反馈给参与人。
7
沙特阿拉伯王国
“沙特人类基因组计划”（Saudi Human Genome Program）于2013年启动，计划五年内完成10万例健康与疾病标本的测序。尽管沙特并非人口大国，却面临一些特殊的健康问题，如新生儿重度遗传病患病率高，糖尿病与肥胖症等常见病的患病率也较高、近亲婚配比例高等，这些都是导致沙特巨额健康支出的原因。有报道显示，2016年年底，该计划已经开发了13个基因panel， 涵盖5000余种遗传疾病，完成了超过1万例遗传病患者标本的测序，发现了数百个沙特人群相关的遗传变异。
8
阿拉伯联合酋长国
“迪拜基因组”计划（Dubai Genomics）于2018年启动。该计划拟对300万迪拜居民进行全民基因组测序。计划第一期为期三年，将主要建立基础设施并大规模全基因组测序；第二期侧重部署人工智能建设，以用于复杂信息分析，准确预测遗传相关的疾病风险；第三期将联合制造业、学术机构共同开发精准治疗。“总比世界其他城市领先10年”是迪拜的城市口号。“迪拜基因组”只是迪拜为全面打造世界领先城市所制定的宏伟计划“Dubai 10x”之一，可谓信心满满且荷包充盈！
9
土耳其共和国
横跨欧亚大陆的土耳其于2018年启动了“土耳其基因组计划”（Turkish Genome Project）。该计划第一期将利用三年时间，完成10万居民的基因测序；第二期拟在2023年（建国100周年）扩展到100万人。计划目标是绘制遗传结构、发现肿瘤等慢性病以及特定长寿群体的遗传基础。
10
无法忽略的冰岛
很多媒体将英国列为世界上第一个对大规模人群进行DNA测序的国家。这不禁让我想到了冰岛。这里想特别提一下它，并非由于近期有什么大动作，而是因为这个北欧小国曾拥有著名的生物公司deCODE genetics（简称deCODE）。这是一个在遗传基因组届无法忽略的名字。
deCODE 成立于1996年，目标是研究常见病与基因的关系，用于指导药物开发。也许是维京血统的原因，deCODE在90年代末曾大胆提议冰岛政府创建全球首个全人群的基因组生物库（冰岛当时的人口数是27万）。1998年，冰岛国会通过了健康数据库法案，允许企业参与建设、使用这一数据库。deCODE很快就拿到了相关授权。
有了大人群研究材料，deCODE在心脑血管疾病、肿瘤以及精神分裂症等复杂疾病的基因研究中，取得了不俗的成绩。同时，他们也是全球首批推出直接面向消费者的基因检测服务的公司之一，于2007年推出了 deCODEme，售价$985，通过口腔拭子标本为消费者提供疾病风险和祖源信息。这项业务已于2013年终止。
先行者往往孤独，deCODE因其超越时代的强势做法备受争议，甚至成为一些文学作品的抨击对象。《如瓮之城》（Jar City）就是这样一部作品，这本小说后来被拍成了电影，曾经横扫当年冰岛电影市场。
不过，学术界对这家公司还是比较认可的。美国人类遗传学学会（ASHG）将2017年的威廉艾伦特别贡献奖颁发给了公司创始人卡尔· 斯特芬森（Kári Stefánsson），以奖励其在人类遗传学领域作出的重大而深远的贡献。我当时也在大会现场，想到deCODE从纳斯达克退市、破产到被收购的命运，老先生的获奖发言令人感怀不已。
二、为什么是现在？主要依据是什么？
这么多大人群的基因组计划在短时间内涌现出来，让人有一种“忽如一夜春风来，千树万树梨花开”的感觉。但如果我们回顾历程，结合科技发展与时代进步，你会发现这些面向精准医学的大项目早已在规划中，目前的局面只是水到渠成的事。
2003年，在“人类基因组计划”正式完成之际，计划主要协调人，时任美国国家人类基因组研究所的柯林斯（Francis Collins）, 就提出了“基因组结构到基因组生物学，再到疾病生物学和医学科学”的路线图。这意味着HGP并非是一个单纯的科研工程项目，其最终目标是要将成果转移到经济和社会效益上。
美国是“人类基因组计划”的发起国，美国国家人类基因组研究所（NHRGI）提出的基因组学科发展规划，不仅是本国学科发展的纲领，亦对国际有重要借鉴意义，在某种程度上反映了全球基因组学科发展的的趋势。作为国家基因组学专业机构，NHGRI的战略部署具有较好的前瞻性、系统性与开放性，可谓环环相扣、每一步都踩在点上。这一点，值得我们好好学习。
2011年，美国的国家爱科学委员会发表了《迈向精准医学：建立生物医学知识网络与疾病新分类体系》，建议启动“百万美国人基因组计划”（Million American Genomes Initiative，MAGI)与“糖尿病代谢组计划”。英国在次年了启动的“十万人基因组计划”。
2015年1月，时任总统奥巴马在白宫宣布了精准医学倡议的具体内容，并启动一系列计划，其中包括“百万人基因组计划”（资助NIH 1.38亿美元）。该计划首先要征集100万的志愿者并做好队列及对照。建立与临床有关的“史无前例的大数据”，收集基因组数据与临床信息。这之后，就有了“精准医学倡议”与“我们所有人”计划。
总的来看，提出大型项目的主要依据、或者说需要具备以下几个条件：
1
科学基础
我们每个人都是独一无二的，健康与疾病，与自身基因组、生活环境、生活方式息息相关，并具有复杂性。大人群大数据，有助于揭示其中蕴含的知识与规律，更加接近健康与疾病的本质，帮助我我们找到可以防治疾病、提高健康的方法。
2
技术基础
研究工具，特别是基因测序与信息学工具的创新与完善，使得规模化研究成为可能。大数据时代的呼唤，相关技术与工具的发展也是重要因素。
对于测序工具，我们上次展望了测序技术发展小型化的趋势。其实，还有另外一个重要趋势，即超高通量的测序技术。目前，很多大人群基因组计划都遇到了测序通量不够的瓶颈，限制了项目进度。大型基因组计划需要重器，方能满足其所需要的测序能力。
3
前期成果与经验
千人基因组计划、癌症基因组计划这类大规模研究，其初步成果已经显现。相比经典的以假说为驱动的研究，这类以数据为驱动的研究往往能够显著提高科学发现的效率。以前的大项目也给了我们大型计划的规划、组织协调与实施经验。
4
转化应用
基因组技术已经走入临床实践，以基因组序列为主要研究基础的精准医学理念也日渐接受。你能发现，上面很多大人群基因组计划，都是科研与临床同步开展。这是因为，基因测序仪及其他工具如质谱技术、医学影像，可以同步服务于科研与临床。新技术从实验室走向医学服务，又从服务反馈科研，这是一个良性循环，也是新技术价值所在。
以上，是我作为一名基因组科技工作者的粗浅理解，难免思虑不周。近期，汪建老师在华大内部培训中，提到了基因科技发展到现阶段具备科学性、技术性、经济性、政治性、时代性与实践性，我觉得正是对上述问题高屋建瓴的精辟回答。
主要参考资料
1. https://www.genome.gov
2. https://www.genomeweb.com/
3. 杨焕明：奥巴马版“精准医学”的“精准”解读. https://www.cn-healthcare.com/article/20150331/content-472123.html
4. 基因组学.杨焕明.北京：科学出版社,2016.10. ISBN: 978-7-03-049902-8
5. 于军：从基因组生物学到精准医学. http://www.cas.cn/xw/zjsd/201307/t20130724_3904499.shtml
6. Committee on a Framework for Development a New Taxonomy of Disease; National Research Council. Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease. ISBN 978-0-309-22219-8.
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