RNAi疗法诞生第一款“诺奖新药”，未来将大有可为！

今年8月FDA宣布批准了全球首款RNAi（RNA interference）药物，我们也对此进行了介绍。近期，一篇发表于JAMA上的文章，对RNAi疗法的发现、发展、获批进行了阐述。接下来，小星将为大家细细解读。

全球首款RNAi药物的诞生

1998年，Andrew Fire教授和Craig Mello教授首次在微小线虫（秀丽线虫）中发现了一小段可以选择性沉默基因的双链RNA。基于上述发现，两位教授一起获得了2006年的诺贝尔生理学奖或医学奖。

▲ Andrew Fire教授（左）和Craig Mello教授（右）

可以说，由于其广阔的应用前景，RNAi疗法曾备受关注，但一路走来困难重重，研究停滞不前，使其一度淡出人们的视野。最终，在经历20年的跌宕起伏，以及数十亿美元的投资之后，全球首款RNAi疗法于今年8月份获得了FDA的批准。

Alnylam制药公司的patisiran注射液被批准用于治疗一种叫做hATTP（遗传性转甲状腺素介导）淀粉样变性的多发性神经病。

▲ 由Alnylam开发的Patisiran药品

全球约有5万名hATTR患者，大多数患者仅能存活5年-10年（肝脏移植是该疾病唯一真正可用有效的治疗方法），在患者的外周神经、心脏、眼睛和胃肠道中形成异常的甲状腺素转运蛋白的积累，继而引发多发性神经病。Patisiran使用小的干扰RNA（siRNA）来关闭甲状腺素转运蛋白的产生，进而实现治疗效果。

FDA表示，RNAi疗法的批准使我们能够从根本上来治疗疾病，能够阻止甚至逆转疾病，而不仅仅是减缓疾病进展。可以说，像RNAi这样能够改变疾病遗传因素的新技术有可能改变医学，使得我们可以更好地对抗疾病，甚至治愈衰弱性疾病。

RNAi的研究之路

在秀丽隐杆线虫中的研究表明，双链RNA与一种叫做Dicer的蛋白质复合物结合，这种复合物将其切割成片段，然后组装成RNA诱导的沉默复合物（RISC）。

在该复合物中，RNA片段的1条链被切割，并且剩余的RISC-RNA链置于相应的mRNA区段上，最终破坏mRNA并编码蛋白。研究人员猜测，这种机制可能是为了防御病毒和跳跃基因而进化来的。

基于上述发现，如果我们可以人工编程搜索引擎，例如我们给它一个搜索查询，它就会找到并调整我们的目标信息，进而沉默与疾病相关的基因，发挥治疗作用。

值得注意的是，线虫与人类密切相关，并且这种基因表达和调节机制是如此古老和高度保守，所以我们有充分理由相信它可能与许多有机体存在潜在的强相关性。

2001年，有研究证实，RNAi也可用于沉默哺乳动物的基因。

随后，一系列动物研究证明RNAi可用于治疗疾病。其中，有研究人员发现RNAi可用于抑制HIV受体或HIV基因的体外复制，预防自身免疫性肝炎等。

这些研究进展引发了科研工作者、大型药企、资本界对RNAi疗法的关注。当时有一些研究人员能够在1年多的时间内实现从寻找目标基因到I期临床试验，甚至许多研究人员直接创立了初创制药公司，同时罗氏、辉瑞等制药巨头也在开发RNAi疗法方面投入了大量资金。

但是，人们很快就发现了RNAi领域最大的问题，即双链RNA的传递问题。RNA通常非常不稳定，特别是当你将其与血液或间质液一起使用时，它会被迅速降解。并且RNAi的不良反应也陆续出现，例如RNAi可以敲除与目标基因共享核苷酸组合的序列，并触发免疫反应。

这些困难导致罗氏和辉瑞在2010年和2011年缩减了对RNAi的研究经费。但是，我们有理由相信，Alnylam的成功将有望重整RNAi领域。

hATTR药物的获批

考虑到肝脏具有身体过滤器的作用，也是许多疾病相关蛋白的生产器官，Alnylam将精力集中在了肝脏上。

Alnylam的研究人员尝试了许多传递途径和靶器官，例如将一些RNA分子包裹在脂肪纳米颗粒中，以化学方式修饰RNA，避免RNA降解，从而实现RNAi疗法的靶向传递。

以上述特定方式保护的RNA注入血液后倾向于汇集到肝脏中，减少了约80%的甲状腺素转运蛋白的产生，减少了异常折叠的甲状腺素转运蛋白的积累，进而减少对心脏和神经功能的损害，防止发生心力衰竭、心律失常、低血压和猝死。

3期APOLLO试验纳入了19个国家44个地区的225名hATTP淀粉样变性患者，随机分组，每3周接受一次静脉注射patisiran或安慰剂。在此试验中，patisiran组患者的平均步行速度、身体质量指数等指标较安慰剂组明显改善，达到了主要临床终点。在18个月随访期间，patisiran组患者的改良神经病损害评分平均下降了6分，而安慰剂组患者的评分下降了28分。

值得注意的是，由于研究的持续时间较短，不确定patisiran的持续效应如何。约有20%接受肝脏移植的患者能看到早期症状的改善，但大多数患者仅显示阻止了神经病变的发展，而不是产生更好的神经功能。

肝脏移植后，患者寿命延长。随着寿命延长，患者会出现其他并发症，如脑血管病、癫痫、痴呆、偏头痛或眼病。这些问题在patisiran药物研究中也需要引起重视。

此外，在hATTP治疗领域，还有反义核苷酸疗法和稳定甲状腺素转运蛋白的小分子药物。今年10月，反义核苷酸疗法inotersen被FDA批准，小分子药物tafamidis也将获得批准。

但是，目前仍无生物标记物可以指示患者个体会对一种核苷酸或稳定甲状腺素转运蛋白的药物，甚至所有药物作出什么样的反应，无法指导医生在疗法中选择最有效的药物。关于这一点，还需要大量研究，以实现合理有效精准用药，使得患者利益最大化（尤其像patisiran一年需40万美元）。

肝脏只是起点

RNAi疗法面临的潜在挑战之一就是如何在确保其安全性的前提下，使得药物更加持久（目前单次注射后可持续6个月）。 Patisiran中使用的RNAi技术已有十年之久，并且RNAi疗法的化学修饰也仍在继续。

未来几年，将会产生更多更好的RNAi疗法。例如，在Alnylam管线中的后续药物有两项重大改进：一个是RNAi与糖偶联，所述糖几乎仅在肝细胞上被受体识别；他们还修改了RNA，使之能更紧密地结合RISC。这些方法避免了脂质纳米粒子产生一些免疫触发特性。

虽然，目前在肝脏领域RNAi药物的传递问题已得到解决，但肝脏以外的传递仍然是一项重大挑战。据研究人员表示，最有希望的方法是将RNAi连接到称为适体的分子上，该分子结合特定的细胞表面受体，从而允许进入。有研究正在将RNAi与神经元使用的脂肪酸结合以实现与亨廷顿病相关的基因沉默的效用。

此外，也有研究人员正在努力开发癌症的RNAi疗法。RNAi治疗癌症的一个潜在优势是可以在一次治疗中靶向多种基因。使用靶向特异性肿瘤细胞受体诱导细胞死亡的RNA适体， RNAi疗法可以设计为无化疗毒副作用的新疗法，目前正不遗余力的在动物体中进行研究。

全球首个RNAi药物的获批，仅仅只是打开了该技术的一扇大门，未来更多的大门将打开，实现其在多种疾病领域的广泛应用，造福更多的患者。