立足热点，探索AIS治疗新进展与质控改进

来源｜医脉通

10月27日，由勃林格殷格翰公司举办的“2018年达济天下秋季论坛”在济南隆重召开。在此次论坛上，除了主会场的学术盛宴，卒中分论坛的专家学者们也为与会者奉献了精彩纷呈的专题讲座。小编摘取了部分热点内容，以飨读者。

张旭教授

加强脑卒中医疗质量控制与改进，提高脑卒中防治水平

在主会场中，温州医科大学附属第一医院的张旭教授以“脑卒中医疗质量控制及改进”为题，分享了温州医科大学附属第一医院在积极建设卒中中心过程中的经验和启示。

张旭教授

张旭教授首先明确了急性缺血性脑卒中质量的体现标志——入院到溶栓治疗时间（DNT）需控制在60分钟以内。这意味着医生对到达急诊的疑似卒中患者的初始评估、通知卒中治疗小组、CT扫描、解读CT及实验室检查报告的完成、以及符合溶栓指征患者给予rt-PA治疗这一系列过程均需在“黄金60分钟”内完成。

然而，由于我国急诊患者基数大所致的等候时间较长、大型医院的常规急诊就诊流程较为繁琐，难以实现上述目标。2014-2015年期间，温医大附一院的平均DNT高达122.8分钟，导致静脉溶栓的获益在DNT延长中逐渐流逝。

为此，张旭教授牵头对卒中救治流程进行优化，采取了多学科协作改进流程，在进行CT检查、抽血、化验报告等急诊就诊流程中实施“溶栓优先”的原则，大大缩短了相应流程的所需时间。尤其通过对护士加强宣传与培训、在急诊配置溶栓床和溶栓备用药物，溶栓准备时间已较前缩短了32.2分钟。2018年8月时，该院还组建了卒中护士团队，专设神经急诊医师与卒中绿色通道医师，明确分工、精诚协作，实现了院内无缝对接。此外，信息化技术和卒中绿色通道质量管理也发挥着重要作用。

通过医疗质量的改进，到2018年9月时，温医大附一院的平均DNT已缩短至52分钟，溶栓患者30例，使得急性卒中的有效救治率得到大幅提升。期待未来在更多的医院院长的参与和领导下，融合多学科协作模式，促进卒中医疗服务工作的长足进展。

方堃教授

聚焦WSC热点，静脉溶栓4.5-9h时间窗再添循证

在下午的卒中分会场中，来自复旦大学附属华山医院的方堃教授对2018 年世界卒中协会年会（WSC）的讨论热点——延长急性缺血性卒中的溶栓时间窗（Extending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits，EXTEND）研究的结果进行了解读，并回顾近期发表的相关研究，为延长静脉溶栓时间窗至4.5-9小时，以及发病时间不明患者是否应进行静脉溶栓的问题提供了最新的重要循证。

方堃教授

组织型纤溶酶原激活剂（tPA）溶栓是目前治疗脑卒中最有效的方法之一，但溶栓治疗有严格时间窗限制，真正能从中获益的患者比例较低。方教授提到，1995年发表的NINDS研究奠定了tPA静脉溶栓治疗发病3小时内的急性缺血性卒中患者的基础。2008年，ECASS-3研究认为，急性缺血性卒中（AIS）溶栓时间窗可延长至发病4.5小时。然而，人们探索静脉溶栓时间窗的步伐并未停止。遗憾的是，直到2018年5月ESO公布的ECASS-4 EXTEND研究，也仍未发现tPA在发病4.5-9小时或醒后发现症状且有影像学错配的急性缺血性卒中患者中有获益。

与ECASS-4 EXTEND研究同样备受关注的是EXTEND研究，其正式结果已于2018年10月20日在WSC上发布。该研究旨在验证经CT或MR灌注成像的筛选下，是否能将tPA溶栓时间延长至4.5-9h，以及tPA溶栓用于醒后卒中患者是否具有获益。

EXTEND研究是一项Ⅲ期、多中心、双盲、分层、安慰剂对照研究，共纳入225例年龄＞18岁的受试者，NIHSS评分4-26分，发病前mRS 0-1分，且CT或MR灌注成像经RAPID软件分析之后满足以下错配条件：

1）低灌注区体积/梗死核心体积>1.2；

2）低灌注体积-梗死核心体积>10ml；

3）梗死核心体积≤70ml。针对超时间窗的患者按不同时间窗分层，根据其发病时间，可以将患者分为4.5-6h组、＞6-9h组以及醒后卒中组（65%）。所有患者分别接受tPA或安慰剂治疗。

研究结果显示：在主要终点方面，与安慰剂组相比，tPA组患者的90天mRS 0-1分的患者比例更高（35% vs. 30%）；经年龄、NIHSS评分等调整后，RR为1.44（95%CI 1.01-2.06，P=0.04）。在次要终点方面，无论mRS 0-2分比例、mRS 位移分析、早期神经功能评分改善、再灌注率和再通率，tPA组均明显优于对照组。此外，在安全性终点方面，tPA组的90天死亡率及36 h症状性颅内出血率较安慰剂组仅在数字上有所增加，未达统计学意义，与既往研究结果一致。

随后，方教授对今年4月发表于《Annals of neurology》（IF=10.244）的MR WITNESS试验和WAKE-UP试验进行了回顾。

MR WITNESS试验是首个在经量化DWI -FLAIR错配（qDFM）筛选的发病时间不明的卒中患者中，探讨静脉阿替普酶溶栓治疗的安全性的前瞻性研究。研究显示，对于发现症状4.5 h内的起病时间不明的，且经qDFM影像筛选的AIS患者，其进行静脉溶栓治疗后的sICH、症状性脑水肿、aICH和死亡率与ECASS-3研究的结果无明显差异。对70名有血管检查的患者进行亚组分析还表明，无ICA/M1患者的良好预后率远高于ICA/M1患者。

WAKE-UP试验是一项多中心的随机安慰剂对照研究，旨在验证针对发病时间不明的卒中患者，基于DWI-FLAIR错配的静脉阿替普酶溶栓的有效性和安全性。其主要终点结果表明，与安慰剂组相比，阿替普酶治疗组后，患者90天mRS 0-1分的患者比例更高（53.3% vs. 41.8%，OR=1.61，P=0.02），证实了静脉阿替普酶溶栓在改善功能方面具有获益。在安全性方面，与安慰剂组相比，阿替普酶组的症状性颅内出血的发生略高，死亡趋势存在，可能（might）在大样本研究中表现出显著差异。

华山医院急性卒中团队对上述研究进行分析发现，EXTEND研究中65%的患者为醒后卒中，基线梗死核心体积平均2-4ml，与WAKE UP试验类似，梗死核心都很小。由此推测，这些醒后卒中患者很可能还是“时间窗”内的患者。另外，虽然EXTEND和WAKE UP试验采用了不同的影像筛选策略（灌注成像 vs. DWI –FLAIR错配），但均提示部分醒后卒中患者尽管是醒后发现症状，但很有可能是醒来刹那发生的卒中，小的梗死核心伴有明显的缺血半暗带，可以从tPA（阿替普酶）静脉溶栓中获益。

综上，静脉溶栓的时间窗，以及选择合适的患者进行静脉溶栓至关重要。最新发表的多项研究显示，发病在9小时以内或醒后发现症状且有影像学错配的急性缺血性卒中患者进行静脉溶栓治疗，可实现早期神经功能改善、再灌注率和再通率增加等获益。未来，静脉溶栓4.5-9小时时间窗的观点还有待于更多高质量的循证研究以明确。