钟礼立教授带您读共识 | 闭塞性细支气管炎的治疗

最新《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2018年修订版）》出来了，看钟礼立教授精彩解读。

闭塞性细支气管炎（BO）是指小气道损伤后炎症及纤维化引起的慢性气流阻塞的临床综合征，是许多肺损伤的最终过程。

表现为反复持续咳嗽、气促、喘息、呼吸困难及活动不耐受。

BO导致患儿活动受限，严重威胁儿童的健康，但迄今为止尚缺乏公认的BO治疗准则。

那么，BO有什么特点？是什么原因导致的？BO有哪些临床表现？BO如何诊治？湖南省人民医院儿童医学中心钟礼立教授将结合2018年2月最新发表的《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2018年修订版）》（下文简称“共识”）对上述问题进行详细解答（视频），并分享精彩观点，赶紧一睹为快吧！

一

什么是闭塞性细支气管炎？

BO是一种细支气管炎性损伤所致的慢性气流受限综合征。BO是一个病理学的概念，由于炎症和免疫反应损伤细支气管上皮以及上皮下组织，机体异常的上皮再生和组织修复导致病变发生，病程持续6周以上。

图一：左图为：正常细支气管；右图为BO患者的细支气管：支气管壁由炎症引起纤维化增厚，导致气道管腔狭窄。

儿童闭塞性细支气管炎的发病情况并不是十分清楚，仅有一些小样本的病例报道。近年来，随着可以发现小气道细微变化的高分辨CT的发展及新的病原学报道，及人们对BO的认识的的深入，关于BO的文献报道开始增加。我国各地多家医院报告儿童BO病例，包括北京、广州、重庆、山东、吉林和山西等报道近200个病例，但仍缺乏大型流行病学调查数据。

二

哪些原因可导致闭塞性细支气管炎？

钟教授归纳说，“BO是许多原因导致肺损伤的最终过程”。事实上，BO的病因是多方面的，包括感染、结缔组织病、吸入有毒物质、骨髓及心肺等器官移植等。其中，感染是引起儿童BO最常见的原因，最常见的病原是腺病毒。有研究报道，47.5%因腺病毒肺炎住院的儿童在5年随访中发展为BO。

重症渗出性多形红斑（SJS），是儿童BO的常见原因之一。其他结缔组织病还包括，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征等。此外，骨髓移植后急性移植物抗宿主反应和实体器官移植后急性排异反应也是BO发生的高危因素。有研究报道，异基因HSCT移植患者术后BO的发生率2%~5%；肺移植后5年内BO的发生率高达35%。除此之外，部分患儿找不到明确诱因。

三

儿童闭塞性细支气管炎有哪些疾病特征？

儿童闭塞性细支气管炎多表现为持续的咳嗽、喘息、呼吸困难/急促、活动不耐受。钟教授指出，“BO患儿的肺功能下降，早期表现为阻塞性通气功能障碍，随着病情进展可表现为限制性或混合性通气功能障碍。”

儿童BO胸片主要表现为双肺过度通气，而进一步行肺部高分辨CT可清晰地显示BO小气道病变。呼气相CT较吸气相CT对诊断小气道阻塞更加敏感，马赛克灌注出现率更高，建议5岁以上能配合的患儿尽量行呼气相CT以助BO诊断。

图二：BO患儿高分辨CT表现为：外周细支气管壁增厚，细支气管扩张；肺密度减低区与肺密度增高区夹杂相间呈不规则的补丁状或地图状分布的表现（马赛克灌注征）、空气滞留征。

钟礼立教授强调，“有一些病毒感染的孩子，可以出现肺部气流分布不均，CT检查形似马赛克灌注征，这种情况多数没有血流分布不均的情况。而对于BO而言，马赛克灌注征包含两个层次的意思，即肺部气流分布不均和血流分布不均。”

理论上说，BO诊断的金标准是肺活检。但由于BO病变呈斑片样分布，肺活检可能会因没有取到病变组织而出现假阴性，降低肺活检的敏感性。因此，目前BO的诊断通常不必要进行肺活检。

图三：左图（A）为正常细支气管肺活检组织，可见无炎症浸润，气道壁未增厚，未见气道狭窄；右图（B） BO患者细支气管肺活检组织，可见细支气管壁因炎症纤维化而增厚，气道管腔变窄。

四

儿童闭塞性细支气管炎的临床诊断

那么，儿童BO怎么诊断呢？钟教授指出，“由于肺活检的局限性，BO的诊断主要是临床诊断。当以往健康的儿童在一次急性、严重的肺部感染后，呼吸道症状仍持续4~8周以上，临床表现与胸部X线影像改变轻重不符时，就应当考虑是否作出BO的诊断。”在儿童中感染后BO最常见，强调询问患儿有无重症肺炎的病史。

表一：BO的临床诊断

五

儿童闭塞性细支气管炎的诊治

钟教授坦言，“尽管儿童BO目前没有公认的治疗准则，但是有研究表明，早诊断、早治疗有助于阻止疾病的进程。如果错过最佳治疗时机，不可逆的支气管纤维化导致阻塞一旦形成，则无特效治疗。”

儿童BO的治疗多采取持续应用糖皮质激素和支气管扩张剂配伍，辅以其他对症、支持处理，强调多学科协同治疗。

（一）对症治疗

表二：对症治疗

（二）抗炎治疗

儿童BO的治疗尚处于探索阶段，虽然目前尚无全世界公认的治疗准则，但是抗炎治疗被认为是主要的治疗措施。糖皮质激素是抗炎的重要手段，包括全身应用糖皮质激素和吸入糖皮质激素。抑制炎症反应和纤维化形成，并能减少继发于病毒感染和过敏原触发的气道高反应性和支气管狭窄。吸入糖皮质激素可减少气道高反应性，避免全身用药的不良反应。

糖皮质激素可以通过干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞趋化和活化，并且可以抑制细胞因子的合成，减少血管渗漏等直接作用于各个环节，通过多渠道发挥抗炎作用。有多项研究从不同层次的研究证实布地奈德对呼吸道上皮保护、炎症控制疾病的有效性：

A.细胞水平：有研究体外培养的人气道单层上皮细胞，结果显示：与空白对照相比，布地奈德可有效改善气道上皮细胞屏障完整性且具有剂量依赖性；

B.动物模型：

（1）儿童过敏性气道疾病动物模型加入布地奈德治疗后，总体上皮细胞数量与健康对照组无明显减少，而空白对照少了约1/3，表明雾化吸入布地奈德治疗能有效保护气道上皮；

（2）另有研究显示，布地奈德可减少粘液蛋白过度分泌，减轻气道阻塞，减轻肺纤维化程度等；

C.临床试验：一项研究人数为一项开放性、多中心、非干预性研究，共纳入914例≤5岁咳嗽变异性哮喘（CVA）患儿，雾化吸入布地奈德1~2 mg/d，观察治疗1、3、5、7周。结果发现：雾化吸入布地奈德治疗儿童CVA 1~3周快速显著改善症状，且减少支气管舒张剂使用减少。

本次共识对BO给出建议：病情较重及病程早期常使用全身型糖皮质激素，有研究显示采用静脉激素冲击治疗，后期病情稳定时予吸入糖皮质激素（ICS）布地奈德，可以减少长期口服激素的不良反应。ICS的参考用法：布地奈德混悬液（0.5~1.0 mg/次，2次/d）雾化吸入，具体疗程需依据病情变化、定期评估结果而定，可与全身型糖皮质激素联合使用，或同时结合其他治疗手段。

此外，钟教授还结合自己的经验，分享了一例典型的闭塞性细支气管炎的病情演变及诊疗策略（详见视频）。最后，钟教授总结，由于BO目前尚缺乏公认的治疗准则，现有治疗方案主要基于小样本研究及专家诊治体会，依然有许多问题亟待解决，期待有更多大样本多中心的研究。

附：《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识》（2018年版）修订版关于BO的章节原文