导读
苯并内酰胺骨架是一类重要的分子结构。对于从碳氢键活化出发构建苯并内酰胺骨架的方法而言，一般很难采用非保护的一级胺作为底物。最近，福建物构所的李纲课题组在Org. Lett.上报道了非保护的一级胺导向的C-H键的羰基化反应，用于苯并内酰胺的构建中，文章DOI: 10.1021/acs.orglett.8b00786。
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苯并内酰胺骨架广泛存在于天然产物和药物分子中。因此，高效地构建苯并内酰胺骨架是非常有价值的，该领域也一直引起人们的广泛关注。近年来，C-H键活化成为有机化学的热门领域，在构建多种分子结构中发挥着重要作用。受Fujiwara教授非导向型的普通芳烃的C-H键羰基化反应的启发，人们纷纷尝试通过过渡金属催化的C-H键活化构建苯并内酰胺骨架。然而，却鲜有利用烷基胺导向C-H键羰基化构建内酰胺的报道，这是由于尿素通常是反应中的主要产物（图 1）。
图 1：构建苯并内酰胺骨架的方法
通常采用的策略是使用保护型的烷基胺作为底物，或者引入其它导向基，实现苯并内酰胺骨架的构建。因此，发展一级氨基导向的C-H键的羰基化反应并用于苯并内酰胺的构建，是非常需要的。在此，福建物构所的李纲课题组报道了采用非保护的苄胺衍生物作为底物，在一级胺的导向下，实现了苯并内酰胺的构建（图 1）。
对于条件优化，作者选用苄胺 (1a)作为底物，对钯催化剂、氧化剂、添加剂、溶剂等条件进行了筛选。作者发现当使用0.1当量Pd(OAc)2作为催化剂， 2.5当量水合Cu(TFA)2作为氧化剂，DCE作为溶剂，在100 °C反应12 h为最优条件，分离产率达到89%（图2）。
图 2：条件优化
有了最佳条件后，作者测试了底物的适用范围。作者考察了芳环上不同取代的苄胺的反应情况（图 3）。从图3可以看出，体系具有非常好的官能团兼容性， 如甲氧基、甲基、氟、氯、溴、酯基、缩醛等都能得以兼容，并能以较高的收率得到苯并五元环内酰胺结构。此外，该方法学也可以用来构建苯并六元环内酰胺结构（2w）。
图 3：底物拓展
为了证明该方法学的实用性，作者还从底物3出发，合成(R)-PD 172939的核心骨架4，并取得了82%的分离收率，为 (R)-PD 172939的合成提供了新的路径（图 4）。
图 4：(R)-PD 172939核心骨架的构建
基于实验研究的结果和过去的报道，作者提出如下可能的机理：在氨基的导向下，Pd(II)与C-H键作用形成中间体I。I经CO配位、迁移插入生成中间体III，后者经去质子化、还原消除生成产物2a并释放Pd(0)。Pd(0)在Cu(II)氧化下重生Pd(II)。
图 5：可能的机理
综上所述，李纲课题组利用非保护的一级胺作为底物，经C-H键的羰基化反应实现了苯并内酰胺的构建。反应产率高，具有非常好的官能团兼容性。并且，反应可以应用到活性分子(R)-PD 172939的核心骨架的构建中。这些均显示了该反应具有一定的应用前景。
文章链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.8b00786
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