作者：贝塔博士来源：肿瘤医生贝塔
日前，该院肿瘤免疫治疗领域的著名教授Matthew D. Hellmann，在权威学术期间《cancer cell》杂志上发表了重磅论文，总结了纪念斯隆-凯特琳癌症中心使用PD-1抗体联合伊匹木单抗（CTLA-4抗体）治疗晚期非小细胞肺癌的经验教训（论文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=29657128）。今天，贝塔医生将其中的核心要点，分享给大家。
这项研究收集了75名入组了checkmate-012临床试验的、接受了PD-1抗体O药联合伊匹木单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者的临床治疗、病理切片，并对组织切片做了深度基因测序以及PD-L1等免疫学分析。得到的核心结论主要有如下几点：
1. 双免疫治疗的疗效与肿瘤基因突变负荷TMB高度相关。75人中，38人属于TMB低的患者，37人属于TMB高的患者。TMB低的患者，有效率为13%；TMB高的患者，有效率为51%——相差几乎4倍！如果把肿瘤完全消失、肿瘤明显缩小以及肿瘤稳定超过半年的患者，称之为临床获益的病友。那么，TMB低的患者，临床获益率是34%；而TMB高的患者，临床获益率是65%——相差一倍；此外，TMB高的患者，疗效维持时间、中位无疾病进展生存时间（17.1个月 vs 3.7个月）、中位总生存时间，也明显更长。ps：该研究同时证实，吸烟者得肺癌TMB高的概率更大。本研究75人中，60人为吸烟者，TMB高的概率是60%；15人为非吸烟者，TMB高的概率只有6.7%。
2. TMB的高低与PD-L1的表达，没有明显联系。TMB代表的是肿瘤组织里到底有多少个基因突变；PD-L1的表达，代表的是肿瘤微环境里免疫调节的分子状态。TMB和PD-L1，目前看来是两个独立的变量。而TMB高或者PD-L1表达高，都能预示免疫治疗的疗效好。自然，TMB和PD-L1表达同时都高，代表着对免疫治疗最敏感的人群。下图清晰地展示了4类人群的有效率——TMB和PD-L1同时都高的病友，有效率为62.5%；TMB高、PD-L1低的病友，有效率为33.3%；TMB低、PD-L1高的病友，有效率14.3%；TMB和PD-L1都低的病友，有效率只有7.7%——从这串数字里，我们也能大概推测出，TMB对于疗效的预测力，或许比PD-L1更强；因为TMB高、PD-L1低的患者的有效率；比TMB低、PD-L1高的患者的有效率，高出1倍多。当然，这个结论还需要更大规模的前瞻性研究来证实。
关于TMB检测相关的一系列问题，欢迎大家复习贝塔医生的老文章：TMB检测：你想知道的，都在这里了（更新版）。
3. 这几个基因突变与双免疫治疗的疗效密切相关。研究小组对75名患者的组织切片做了深度的基因测序，因此除了TMB，他们还发现了如下几个基因对免疫治疗疗效的影响。
首先，携带STK11和PTEN基因突变的患者，对双免疫治疗，或许天然耐药的。7名携带STK11基因突变和4名携带PTEN基因突变的患者，无一例外对双免疫治疗无效。
其次，携带IFNGR1和TP53基因突变的患者，对双免疫治疗，或许是有利的。该研究发现，IFNGR1基因突变的发生率在治疗有效的病友中，明显高于治疗无效的病友。同理，TP53基因突变也被证实在治疗有效的患者中，高度富集。因此，该研究小组推测，IFNGR1基因突变或TP53基因突变，或许对双免疫治疗发挥疗效是有利的。
综上所述，对于希望接受PD-1抗体单药治疗或者PD-1抗体联合伊匹木单抗双药治疗的病友而言，TMB检测以及PD-L1染色是十分重要的。而TMB检测的套餐里天然就包含了STK11、PTEN、IFNGR1、TP53等其他相关基因的检测，是值得高度关注的。
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