结肠癌辅助化疗3月VS.6月：法国IDEA研究阴性结果

编译：Jenny来源：肿瘤资讯

近期IDEA研究汇总分析结果在NEJM发表，再次掀起了关于III期结肠癌辅助化疗时长的热烈讨论，究竟是3个月足够？还是6个月更好？近期JCO连续发表了IDEA中的两项子研究结果，本篇IDEA France是在法国开展的多中心临床试验，3个月对6个月是否达到非劣效呢？请看内文详情。

背景

根据三项大型III期临床试验的阳性结果，6个月氟尿嘧啶和奥沙利铂辅助化疗是目前全球III期结肠癌患者标准方案。尽管氟尿嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗对III期结肠癌患者疗效较好，但这种治疗会导致显着毒性反应。尤其是奥沙利铂导致的累积剂量依赖性外周感觉神经病变（PSN）。在不丧失疗效的情况下缩短治疗时间可能将减少毒性（尤其是持续性PSN），并且能降低医疗成本。

辅助化疗持续时间评估国际协作组（IDEA）前瞻性汇总分析六项随机试验的数据，以比较在III期结肠癌患者中，3个月的奥沙利铂辅助治疗是否至少不劣于目前的6个月标准治疗，主要研究终点是三年无病生存（DFS）。根据参与IDEA的国际规则，法国IDEA研究的样本目标是纳入2000名患者。法国IDEA与国际IDEA倡议中的其他研究一样，法国在国际IDEA汇总数据公布前不会报告其主要结果。我们在此报告法国IDEA对DFS、治疗依从性和安全性的研究结果。

方法

法国IDEA是在129个法国中心进行的一项多中心，双臂，开放标签，随机III期临床试验。符合条件的患者年龄在18岁或以上，组织学证实的III期结肠癌，接受根治性手术R0切除，ECOG评分0或1分，术后CEA≤10ng/mL，并签署知情同意书。

符合条件的患者随机接受（1：1）3个月或6个月的化疗，采用改良FOLFOX6（mFOLFOX：氟尿嘧啶，亚叶酸钙和奥沙利铂， 6或12个周期）或卡培他滨加奥沙利铂（CAPOX，四或八个周期）。采用中央化分层随机，分层因素包括：T分期（1或2 v 3 v 4），N分期（1 v 2），ECOG评分（0 v 1 v 2）和年龄（<70岁 v ≥70岁）。化疗方案由患者和研究者共同决定选择mFOLFOX6还是CAPOX。试验的主要终点是DFS，定义为从随机分配到复发或死亡的时间，以先发生者为准，继发性结直肠癌认为是DFS事件。次要终点为总生存期（OS），治疗依从性（持续时间，剂量强度和剂量（mg/m2）），以及在整个随访期间的PSN特异性，任何时候的最大神经病变定义为在研究期间和随访期间观察到的最高等级。

结果

在2009年5月12日和2014年5月21日之间入组2022名患者参与随机分配。mITT人群包含2010例（99％）患者， 在3个月组中有1,002人，在6个月组中有1,008人。采用化疗方案mFOLFOX6和CAPOX治疗患者的比例分别为90％和10％。CAPOX治疗的患者（n = 201，10％）比用mFOLFOX6治疗的患者年轻，N2比例较低。mFOLFOX6或CAPOX方案之间，基线时患者和肿瘤特征相似。

图 1 CONSORT图

表 1 mITT人群基线人口学和临床特征

在数据锁库截止时的总体mITT人群中，中位随访时间为4.3年（IQR：3.3至5.3年）。共有578例DFS事件（3个月组314例，6个月组264例），3个月组和6个月组的3年DFS率分别为72％和76％（HR=1.24，95％CI=1.05-1.46，P = .0112）。

在用mFOLFOX6治疗的1809例（90％）患者中发现6个月组DFS优势，3个月组和6个月组的3年DFS率分别为72％和76％（HR=1.27，95％CI=1.07-1.51）。然而201名（10％）CAPOX治疗患者的3年DFS率相似（72％vs 71％，HR=0.97，95％CI=0.59-1.59）。DFS的亚组分析显示，所有亚组除CAPOX外6个月的治疗比3个月的均有更大的获益。在总体mITT人群中共有274次OS事件（3个月组：n = 145,6个月组：n = 129），其中3年OS率分别为92％和92％（HR=1.15，95％CI=0.91-1.46）。在3个月和6个月组中，mFOLFOX6人群的3年OS率分别为91％和93％，（HR=1.16，95％CI=0.90-1.48），CAPOX人群中分别为92％和89％（HR=1.08，95％CI=0.49-2.37）。

图 2 无疾病生存DFS的Kaplan-Meier生存曲线分析（A图为总体mITT人群；B图为FOLFOX6人群；C图为CAPOX人群）

3个月组的中位奥沙利铂剂量强度为97％，6个月组为72％。总体而言，94％和78％的患者分别完成3个月和6个月的化疗。mFOLFOX6周期的中位数和平均数在3个月组中为6.0和5.9，6个月组中1和10.9。CAPOX周期的中位数和平均数在3个月组为4.0和4.0，在6个月组为8.0和7.1。

表 2 患者治疗依从性分析

在随机分配6个月后mITT人群中共记录了12例死亡：3个月组中有7例（1％）（发热性中性粒细胞减少症，败血症，梗塞和胶质母细胞瘤各1例， n = 3例结肠癌相关）和6个月组中5例（0.5％）（肺纤维化，肺栓塞，结肠穿孔，脑出血和未知原因各1例）。3个月组共有295例患者（29％）发生3级或以上毒性，而6个月组为467（46％）（P <0.001）。在研究期间（直至最后一次化疗后的第一个月），在3个月和6个月组毒性反应对比如下：整体3到4级毒性（29％对56％，P <.001）， P 2级至4级PSN（29％对59％，P <.001），3-4级嗜中性粒细胞减少症（12％对17％，P = .0050）和3-4级腹泻（5％对6％， P = .3753）。mFOLFOX6治疗组3级至4级嗜中性粒细胞减少发生率高于CAPOX治疗组（15％和8％，P = .0116）。总体而言，3个月组中分别有64％，28％和8％的患者报告了最高等级0至1,2，3至4 PSN，6个月组分别报道比例为33％，41％和25％（P <.001）。

表 3 神经毒性反应分析

结论

法国IDEA研究中90%患者接受mFOLFOX6治疗，与3个月辅助化疗相比，6个月化疗显著优于3个月，尤其是T4和/或N2亚组，本研究结果应与IDEA国际协作组研究结果结合起来解读。

参考文献

3 Versus 6 Months of Oxaliplatin-Based Adjuvant Chemotherapy for Patients With Stage III Colon Cancer: Disease-Free Survival Results From a Randomized, Open-Label, International Duration Evaluation of Adjuvant (IDEA) France, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2018 Apr 5:JCO2017760355. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0355.

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师

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