塑料安瓿用于小容量注射剂包装的现状及发展趋势

塑料安瓿来源于于吹制-灌装-密封三合一技术(Blow-Fill-Seal，简称BFS)，70年代开始应用于制药和医疗器械的无菌或最终灭菌的液体灌装工序。BFS技术生产塑料安瓿的主要工艺步骤为：真空条件下加热塑料粒料，高温状态下将粒料挤出形成管状瓶坯，将瓶坯充气成型，同时灌装药液并封口。BFS技术因吹制、灌装、密封三种操作均在的同一工位完成，配合无菌生产条件，极大地降低了产品的微生物污染，提高了无菌保证水平。

塑料安瓿用于包装注射剂药物的发展依赖于BFS技术的发展，在欧美发达国家，这项技术从最初产生到高度成熟，已走过了接近50年的历史，应用于无菌药物的包装，已经进入成熟期。目前国际上从事BFS装备生产的企业有Rommelag、美国的ALPS、Weiler、意大利的Brevetti Angela，均具有成熟的BFS装备生产技术。BFS技术自20世纪80年代即已进入中国，在国内出现也有近30年的历史，但由于该技术复杂，且引进时仍处于不断完善和创新阶段，我们一直没有很好的掌握这一技术，国内塑料安瓿包装医药产品的制造技术也一直落后于欧美发达国家水平。随着我国医药行业发展和管理水平的提高，21世纪以来，我国BFS一体设备目前基本实现国产化，塑料安瓿包装的水针在临床上应用也不断增多，虽然仍以进口产品为主，但国内自主生产的塑料安瓿注射剂即将进入高速发展时期。

塑料安瓿的分类及产品优势

按材质分类，塑料安瓿主要分为聚丙烯(PP)安瓿和聚乙烯(PE)安瓿。因两者化学成分不同、熔点不同，导致对高温灭菌的耐受性有很大差异。聚丙烯能够耐受121℃条件下的高温灭菌，聚乙烯则一般不能耐受110℃以上的灭菌。因自身材质的不同特点，决定了两者在应用上的区别。聚丙烯耐热性好，可121℃灭菌，透明度和强度也较高，普遍应用于可耐受终端灭菌的注射剂，聚乙烯以低密度聚乙烯较多应用无菌工艺生产的注射剂。

塑料安瓿之所以能随着BFS技术的发展在国外广泛应用，是因其材质决定具有传统玻璃安瓿无法比拟的优点。传统玻璃安瓿与两种材质的塑料安瓿各方面性能的比较，如表1所示。

塑料安瓿用于注射剂包装的法规要求

生产法规：塑料安瓿附属于BFS技术生产的药品，而BFS技术在全球没有统一的法规要求和标准。为了更好地管理和规范这一技术的使用，欧盟药品评价管理局(EMA)和美国FDA等药政机构和相关组织在相应的GMP法规中，对该技术有详细的要求，包括对用于无菌药品生产和终端灭菌药品生产的吹灌封设备的洁净环境、技术的验证、确认、批生产监测和控制等进行的详细规定。美国药典(USP36)则认为BFS代表了一种先进的无菌生产工艺，其微生物控制水平比传统的同等洁净度级别的洁净室微生物控制水平高。

我国SFDA2010年颁布的《药品生产质量管理规范》修订版，其附录1无菌药品的第5章BFS技术的第17条和第18条首次收录了BFS技术，参考EMA法规对无菌药品生产和终端灭菌药品生产的吹灌封设备进行了相关规定，旨在鼓励无菌药品生产企业使用该项先进的无菌保障技术全面提高我国无菌药品的生产管理水平。

质量标准与相容性研究：目前，国际标准化组织“医用和药用输液、输血和注射及血液加工器具”专业技术委员会ISO/TC76仍无关于BFS技术制造的供注射剂用塑料安瓿的质量评定标准；我国药品包装强制性标准(GB)、推荐性标准(GB/T)及医药包装YBB标准也均无关于塑料安瓿技术要求的规定；但这并不意味着塑料安瓿应用的技术要求无章可循。

塑料安瓿同其他注射用包装容器一样，以本身物理、化学稳定性和生物安全性作为质量评定首要的三个条件，对此欧美及日本药典中均有不同程度的规定。比如美国药典侧重于材料本身的惰性和生物安全性，分别从体外、体内对注射剂包装材料进行了相应的安全性试验规定，塑料容器部分也具体对药用聚乙烯和聚丙烯的理化指标进行了规定。欧洲药典则侧重于材料本身物化性质的稳定性，其分别对“注射剂用和滴眼剂用的不含添加剂的PE容器”、“注射剂用和滴眼剂用的含添加剂的PE容器”、“注射剂用和滴眼剂用的PP容器”的质量要求进行了详细规定，包括材质组成、添加剂最大允许比例、溶出物检查等物理化学的质量指标。

在符合相应药典对包装材料的质量要求的同时，国内外相关指导原则还对注射剂用包装容器的密封性与相容性研究进行了系统规定。其中美国FDA最早于1999年5月发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则(Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics)，3年后再次发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则，问与答(Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics--Questions and Answers)，该指导原则代表了FDA关于人用药品和生物制品包装用容器密封系统的现行观点。欧盟EMA于2003年10月起草了直接接触塑料包装材料指导原则(Guideline on plastic immediate packaging materials)，并与2005年12月1日发布，该指导原则根据风险级别对直接接触原料药或制剂的塑料包材应进行哪些研究，如何在申报资料中呈现，提供了指导意见。

上述药典及指导原则对塑料包装材料或容器应用于注射剂包装的技术要求，在国际上得到了广泛的认可。参考国外法规，我国2012年首次公布了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》(国食药监注［2012］267号)，为药品研发初期对包装材料进行选择，适用性确认，有效避免包装材料引入的安全风险提供了很好的指导作用。美国FDA、欧盟EMA以及国内关于塑料包装容器应用的法规已趋于完善，对我国药包装注册管理具有很高的借鉴意义，为国内塑料安瓿包装的发展提供了有力的支持。

塑料安瓿在国内外发展应用的现状

国外塑料安瓿包装的药物：在欧美、日本等发达国家，塑料安瓿应用的比例远高于国内，但整体比例仍不如玻璃安瓿，且以非治疗性药物为主。其中，以日本塑料安瓿包装的水针品种较多。笔者调研目前国外常见的已上市塑料安瓿包装药物，集中在糖盐水、营养类、麻醉类以及止吐类等。代表性药物及生产厂家，如表2所示。

国内塑料安瓿的应用及销售：据中国医药资讯门户网站米内网提供的信息，湖南千山制药机械股份有限公司自主开发了国内独家塑料安瓿注射剂自动生产线，且其塑料安瓿注射剂生产线与国外产品已无技术差别。国内塑料安瓿注射剂仍处于新兴阶段，已上市产品几乎全为进口或合资企业生产，且产品种类不多，如英国阿斯利康进口到中国盐酸罗哌卡因注射液，中国大冢的灭菌注射用水、氯化钾注射液等。国内刚刚取得生产批件或处于审评阶段的塑料安瓿产品仅限于灭菌注射用水、氯化钠注射液等普通品种，在市场上真正流通的产品较少。

塑料安瓿在欧美等发达国家生产技术已极其成熟，在国内，也正在逐步成为水针剂包装技术发展的生力军。聚丙烯安瓿是迄今为止最适宜的小水针包装材料，目前主要用于水针剂、滴眼剂的包装，较玻璃安瓿具有不产生玻璃颗粒或脱片、不易碎、不扎手、易打开、易运输的优点。哈尔滨三联药业股份有限公司于2017年3月16日获得奥拉西坦注射液聚丙烯塑料安瓿药品补充申请批件，塑料安瓿包装奥拉西坦注射液注册标准国内最高，控制已知单杂最多，未知单杂质和总杂质限度最低。

国内塑料安瓿的注册：近两年，我国塑料安瓿包材注册企业增多，通过我国食品药品监督管理总局官方网站公布的数据得知，目前国内已有中国大冢、浙江天瑞、四川科伦、山西诺成、辰欣药业近十余家企业取得了塑料安瓿包材的注册批件。随着新版GMP的实施，继大冢之后，国内企业如四川科伦、辰欣药业等还通过了塑料安瓿包装的小容量注射剂GMP认证。

国内塑料安瓿的发展机遇

近年来，国内外药品监管机构对因玻璃容器包装引起的注射剂质量风险多有报道。英国药品和健康产品管理局(MHRA)以及加拿大卫生部(Health Canada)分别于2010、2011年先后发布关于玻璃安瓿包装的10%葡萄糖酸钙注射液铝暴露量严重超标的公告(Public assessment report：Calcium gluconate injection 10% in 10mL glass containers：risk of aluminium exposure)，并建议该类药物包装采用塑料安瓿代替玻璃安瓿，原因在于玻璃析出的铝可致人体严重的神经毒性和骨骼毒性；美国FDA于2011年3月25日向药品生产企业发布的关于某些注射药物中“玻璃脱片”生成的公告中(Advisory to Drug Manufacturers：Formation of Glass Lamellae in Certain Injectable Drugs)提到，静脉注射药物存在的“玻璃脱片”主要来自高pH值条件下的药物、含酒石酸、柠檬酸等缓冲盐药物、接受终端灭菌的药物。

我国长期以来普遍使用低硼硅玻璃安瓿，在质量水平上较国际通用的中性玻璃安瓿有所差距。国家食品药品监督管理局于2012年11月发布了《关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知》(食药监办注［2012］132号)，规定“对生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂，应选择121℃颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料”。因此，从中硼硅玻璃制造工艺难度较大、国内技术水平有限的国情来说，塑料安瓿生产工艺相对简单、成本相对较低，对含有机酸盐、高浓度电解质、高pH值等对低硼硅甚至中硼硅安瓿腐蚀性较强的小容量注射剂药物，在能够保证药品质量的情况下可能是更好的选择，发展应用具有重要的意义。

总 结

我国塑料安瓿注射剂正处于兴起阶段，尽早的进入这一市场无疑会取得该领域的发展先机。自2010年以来，国家对塑料容器医药包装的管理和技术要求日益完善，药品生产企业及研发单位在人员认知、技术水平以及注册申报等方面都已具备良好的基础，为塑料安瓿包装注射剂的开发创造了必要条件。塑料安瓿的发展势必为患者临床用药提供更多选择性、安全性保证，国内塑料安瓿包装的小容量注射剂正迎来新的发展时代。

哈尔滨三联药业股份有限公司是国内首家获得塑料安瓿包装奥拉西坦注射液生产批件的企业，与传统的玻璃安瓿包装奥拉西坦注射液相比，新研发的塑料安瓿包装奥拉西坦注射液生产工艺先进，安全性更高；易于开启，操作方便；标识清晰易辨且方便运输贮存，环保性好；已获得聚丙烯安瓿专利证书，获得行业进步二等奖。

来源参考：刘绪贵,牛海岗,常征. 药学研究,2014年第33卷第12期