肺癌患者用PD-1药物两周后出现这个副作用 或说明已起效

最近两年免疫点抑制剂PD-1/PD-L1抗体引发了晚期非小细胞肺癌NSCLC治疗规范的重大变革。由于PD-1/PD-L1药物起效时间较长，整体有效率不高方面问题，免疫治疗的疗效预测因子成为研究的热点。近期，发布在《JTO》的一项日本研究，前瞻性的评估了免疫治疗相关的早期不良反应和Opdivo（Opdivo，O药）疗效的关系。

免疫点抑制剂PD-1/PD-L1抗体基于调动人体自身免疫系统对抗肿瘤细胞的特殊作用机理，在副作用方面相比化疗药物小很多，但临床时还是会引发炎症等的副作用，称为免疫相关不良事件（irAEs）。IrAEs不同于传统的治疗的副作用，目前认为irAEs主要由T细胞介导。（T细胞也是免疫系统激活对抗肿瘤细胞。）

使用PD-1/PD-L1药物出现副反应的时间和受累的器官不定，目前常见的irAEs类型包括：皮肤反应（皮疹和瘙痒），胃肠道反应（腹泻和结肠炎），肝炎，内分泌系统疾病，肺炎，肾功能损害等。通常这些不良事件属于较轻度的，偶尔也会有严重不良事件报道。

通过回顾早期的试验显示，在黑色素瘤（PD-1/pd-l1药物第一个获批的病种）患者治疗，出现irAEs与疗效和临床获益相关。这个结果使得研究者认为在非小细胞肺癌NSCLC患者中也存在类似可能，新加坡医院提出近期日本的一项研究报告：皮肤的irAEs和免疫相关的甲状腺功能受损与临床获益有关。

本次研究主要目的在于评估开始PD-1抑制剂之一的Opdivo，治疗2-6周内出现的irAEs与免疫药物临床疗效的关系。主要评估终点指标为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS），客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

研究入组标准为：（1）病例确诊为NSCLC患者（2）IIIB或IV期（3）既往接受过一线或以上的化疗（4）有可测量病灶（5）年龄20岁或以上（6）ECOG PS评分0-2分。排除既往接受过系统性糖皮质激素治疗，或其他免疫抑制药物或目前合并活动性自身免疫疾病的患者。开始于2016年1月至12日，在神户市医疗中心综合医院共43例NSCLC患者接受了Opdivo治疗。日本的试验结果对中国（东亚）患者的借鉴意义更强。

结果

1.临床特征分析

所有参与治疗的患者中，男性和女性分别为27例和16例，中位年龄为70岁（范围50-82）。按患者有无出现早期irAEs分组，在开始免疫治疗2周后评估irAEs，结果显示，治疗2周内出现irAEs的患者和没有出现irAE的患者，临床特征没有差异。两组的临床特征总结见下表。共19例患者在治疗开始的2周内出现irAEs，包括皮疹（28%），瘙痒（14%），腹泻（9%）和肝酶升高（2%）。没有患者报告有3-4度的irAEs，且2周内出现irAEs的患者，没有因为AE而停药。

2周内出现irAE和没有出现irAE的患者临床特征对比。

研究者同时比较了治疗6周后评估出现irAE的患者和没有出现irAE的患者，结果显示6周后出现irAE的患者更年轻（P=0.03）。6周后评估出现irAE的患者27例，包括皮疹（35%），腹泻（21%），瘙痒（16%），肝酶升高（9%），甲亢（2%），胃炎（2%）。2例（5%）患者出现3度皮疹，接受皮质醇激素治疗后缓解。

2.PD-L1表达和Opdivo的疗效相关再次得到验证

比较不同PD-L1表达状态的患者接受Opdivo治疗的疗效。结果显示，PD-L1阳性的患者较PD-L1阴性的患者，ORR显著更高，分别为50% vs 6%（p<0.01）；mPFS显著更长，分别为7.7个月（95%CI：1.5-NR）和2.1个月（95%CI：1.2-5.5），P=0.01。在PD-L1>50%的患者中，Opdivo的疗效显著更高，ORR为75%，mPFS尚未达到。

3.irAE和临床疗效存在相关性

是否出现irAE的患者在开始Opdivo治疗2周内出现irAEs的患者，ORR和DCR显著更高，分别为74% vs 29%（P<0.01）和37% vs 17%（P=0.17）。对比6周内是否出现irAEs的患者，观察到同样的趋势，出现irAE的患者ORR和DCR更高，分别为59% vs 31%（P=0.12）和33% vs 13%（P=0.17）。

此外，接受Opdivo治疗的患者2周内出现irAEs，PFS显著更长，6.4个月vs1.5个月，P=0.01。

4.不同irAE类型和临床疗效的关系

2周内出现皮疹和瘙痒的患者，接受Opdivo治疗的PFS更长，中位PFS分别为未达到 vs 1.6个月（P=0.01）和未达到 vs 2.1个月（P=0.12）；相反是否出现腹泻，与Opdivo的PFS无关，mPFS分别为1.9个月 vs 2.5个月（P=0.63）。在6周内出现irAE的患者中，也观察到相似的趋势。皮疹和瘙痒与更长的PFS相关，分别为5.5个月 vs 1.9个月（P=0.08）和6.4个月 vs 2.1个月（P=0.26），而腹泻和肝酶升高不能预测更长的PFS，分别为分别为2.6个月 vs 2.4个月（P=0.86）和1.4个月 vs 2.6个月（P=0.10）。

此外，治疗后2周内出现皮疹或瘙痒的患者，与更好的缓解率相关（DCR：81% vs 30%，P<0.01；ORR：44% vs 15%，P=0.07），PFS显著更长，统计未达到 vs 1.5个月（P<0.001）；mOS分别为未达到 vs 5.4个月（P=0.04）。在治疗后6周内出现皮疹或瘙痒的患者，也观察到相似的现象，DCR分别为65% vs 35%，P=0.07；ORR：35% vs 17%，P=0.29；mPFS分别未5.5个月 vs 1.5个月（P=0.02），mOS分别为未达到和2.6个月（P=0.05）。

结论

在NSCLC患者中评估irAEs和Opdivo治疗疗效的关系。其中，早期出现皮疹和瘙痒是Opdivo疗效的强效预测因子。后续，关于irAEs可以预示Opdivo疗效的机制还有待进一步明确。

但通过这次队列试验，新加坡医生认为：Opdivo价格还比较高，以非小细胞肺癌为例，一般亚洲（东亚、东南亚）患者一次药物费用需要5400-6000新币（约合2.7-3万）。如果中国晚期非小细胞肺癌患者在使用PD-1药物Opdivo之后2周内出现皮疹和瘙痒，或许可以更加坚定患者使用的信心。但是如果出现其他（胃肠、肝、淋巴等）的副反应，或许更加需要医生对病情的评估。

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