血脂异常是心血管病、肝脏疾病和糖尿病等重要慢性病的主要危险因素，识别遗传基因突变是揭示和了解发病机理的金钥匙，国际联盟跨种族大型研究有利于群体低频和罕见变异的发现，是解决此问题的重要途径。
日前，由中国医学科学院阜外医院顾东风教授联合美国密西根大学和香港大学等40余家研究单位的研究人员，通过对50余万东亚和欧美人群的外显子组和基因组研究，成功鉴定出50个影响血脂水平的易感基因，其中12个为国际上首次报道；鉴别出55个改变氨基酸编码的功能变异，其中14个为东亚人群特异位点。
相关文章已于10月30日在线发表在国际著名学术期刊《自然遗传学》上[1]。作为国际冠心病遗传学联盟亚洲执委，顾东风教授组织发起此项研究，并整合全球血脂遗传学联盟（GLGC）的欧美人群数据，他与密西根大学的Cristen Willer教授和香港大学Pak Sham教授为该文共同通讯作者，阜外医院鲁向锋为第一作者。
文章标题：Exome chip meta-analysis identifies novel loci and East Asian–specific coding variants that contribute to lipid levels and coronary artery disease
发表期刊：Nature Genetics
影响因子：27.959
发表时间：2017年10月30日
技术方法：外显子芯片基因分型【Human Exome Bead-Chip （Illumina），标准芯片的基础上再添加29K个定制位点】
摘要：
该研究是迄今为止国际最大规模的跨种族血脂外显子组研究，包括6万例来自中国大陆、港台和东南亚人群，以及44万欧美人群的外显子组和基因组数据。
该研究在国际上首次报道了12个影响血脂水平的易感基因，包括ACVR1C、MCU、CD163、FAM114A2、MGAT1、ASCC3、PLCE1等，并发现MCU（线粒体钙离子单向转运蛋白）遗传变异不仅影响低密度脂蛋白胆固醇水平而且与冠心病发病风险相关。
图1. 中国和东亚人群血脂遗传变异的频率和效应值图
红色：改变氨基酸编码的功能位点；黑色：非功能位点；菱形：东亚人群特异位点
教授专访
顾东风教授介绍，以往全基因组关联研究（GWAS）定位的遗传位点往往位于内含子和基因间，关联信号区域的功能基因和位点难以确定，而该外显子组研究极大提升了既往GWAS信号区域内功能基因的鉴别能力，鉴定出50个影响血脂水平的功能变异，特别是鉴别出既往GWAS未能识别的25个功能基因的31个功能变异，其中大多数位点会增加冠心病的发病风险，为开展遗传机制研究指明了目标基因和功能位点。
该研究有助于新的血脂调节遗传机制的解析，促进对血脂代谢异常和心血管病高危人群的识别和预测，揭示新的降脂药物靶点，具有重要临床和预防转化应用价值。
该研究绘制了我国和东亚人群血脂异常基因组低频和罕见遗传变异的特征谱，发现影响血脂水平的低频和罕见变异呈现出普遍的种族特异性，提示开展国际多种族遗传学研究的必要性。
同日，全球血脂遗传学联盟（GLGC）也发布了另外30万欧美人群的数据分析结果，也在线发表在国际著名学术期刊Nature Genetics上[2]。该研究鉴定出250个位点的444个独立变异与血脂水平相关，其中75个位点为首次发现。
从方法学角度来看，在此前全基因组测序价格较高的时候，高密度的基因分型芯片是个不错的选择。但是随着测序技术的进步，价格随之降低，全基因组测序无疑是研究低频和罕见遗传变异的首选利器，可以帮助科学家发现更多未知的变异位点。
在今年的ICG12会议上，华大科技重磅发布基因组解码计划Genome Decode Program（GDP），基于华大自主测序平台，为广大科研工作者提供快速、高质量、高性价比的测序服务，期望在3年时间内，推动基因组测序由百元美金跨入百元人民币时代，人人可读自己的“生命密码”。
近日华大又有好消息，BGISEQ-500的测试数据分析显示，该平台在检测基因组低频和罕见遗传变异上也表现出色。低频和罕见的变异，检出率均在95%以上；与基因分型芯片 Human Omni的一致率达到99%以上。
参考文献
1.Lu X, Peloso GM, Liu DJ, et al. Exome chip meta-analysis identifies novel loci and East Asian–specific coding variants that contribute to lipid levels and coronary artery disease. Nat Genet. 2017 Oct 30. doi: 10.1038/ng.3978.
2.Liu DJ, Peloso GM, Yu H, et al. Exome-wide association study of plasma lipids in >300,000 individuals. Nat Genet. 2017 Oct 30. doi: 10.1038/ng.3977.
撰稿：徐晓玲
编辑：市场部
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