不容错过，晚期ALK阳性NSCLC的整体治疗策略来了！

继EGFR后，我们迎来了第二个肿瘤靶向药物ALK-TKI的到来，那么目前晚期ALK阳性的NSCLC，整体治疗策略又有怎样的进步呢？对此，在2017CSCO年会上，来自中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授对此进行了详细解读和分析，干货满满不容错过！

整理丨医学界CSCO 2017报道组

来源丨医学界肿瘤频道

ALK-TKI：近乎奇迹的诞生方式

EGFR在不同人群中，其突变概率有着很大差别，但ALK则相反，ALK突变在不同种族中发生率一致。

谈到ALK的通路研究与ALK-TKI的研发，王洁教授用了“奇迹”这两个字来形容。从2007年日本学者发现肺癌中的ALK融合基因，到2015年FDA批准靶向药物上市，中间仅仅用了8年的时间，可以说是一个很完美的靶向药物与癌症基因研究的模板。

目前，根据现有3个一线以化疗作对照的III期研究显示，靶向治疗的PFS可以说是完胜化疗，那么目前对于ALK阳性的NSCLC的治疗靶向治疗策略，还需要哪些注意和思考呢？

不断突破的一线治疗

根据最近诸多的研究显示，艾乐替尼（Alectinib）Ic50值更小，作用强度更大，相比于一代的克唑替尼和同期的二代色瑞替尼（Certinib），艾乐替尼的专一性更强。

同时，艾乐替尼可以透过血脑屏障，对脑转移患者效果较好，王洁教授认为，这可能与艾乐替尼不是药物转运蛋白P-gp的底物，故不能被主动转运出脑有关。

2017年5月10日，《柳叶刀》发布了一项名为J-ALEX的首个二代ALK抑制剂与一代ALK抑制剂初次治疗ALK阳性的NSCLC患者的III期研究，研究从2013年开始，在日本进行。

研究结果显示：对于新确诊的ALK融合的肺癌患者，使用艾乐替尼比使用克唑替尼的有效率高，副作用小。

随后，全球进行的ALEX实验重复了J-ALEX实验，得出了同样的结论，同时科研人员还发现，无论是否有脑转移，艾乐替尼的PFS均更长。

因此，最新版NCCN指南中，艾乐替尼脱颖而出，成为ALK阳性的新诊断NSCLC患者的首选用药。随着研究的深入，期待能有效果更强、副作用更小的一线药物诞生。

二线/后线治疗如何排兵布阵？

看过艾乐替尼的一枝独秀，我们再将目光转向二线和后线治疗中，对于癌症患者来说，二线/后线治疗同样不容忽视。

艾乐替尼、色瑞替尼、克唑替尼原本都是二线用药，随着ALK-TKI的研究深入成功跃居一线用药，三线用药劳拉替尼（lorlatinib）自然“上位”成为二线用药，根据目前的劳拉替尼I/II期研究显示，对于既往接受过≥1次二代ALK-TKI的患者依然有效。

综上，目前对于ALK阳性的NSCLC患者来说，最佳的治疗顺序为：艾乐替尼--布加替尼——劳拉替尼，PFS可达51.5个月。

王洁教授总结道，目前二三线的药物仍需要进一步的研究和发掘，随着药物的更新，患者的PFS还有一定的提升空间。

不断探索的ALKi耐药性研究

所有的靶向治疗，都离不开对于耐药性的讨论和解决方法。目前通过对ALK-TKI机制的研究发现，其耐药性的产生原因有由于ALK自身扩增、继发二次突变以及旁路激活等，面对已经发现的耐药原因，目前已经有有效的应对方法。

研究发现，联合治疗面对旁路激活所产生的耐药性有着一定的效果。

王洁教授指出，对于肿瘤的持续活检或者采用现在更高端的NGS血液基因检测发现耐药的分子将成为后续研究的关键，随着分子检测技术的成熟，采用基因分子检测技术进行提前预测肿瘤转归，将会产生更好的疗效。

ALK异质性治疗：尚无统一结论

目前，临床上可能会碰到少数ALK阳性合并其他基因编译的NSCLC病人，那么对于这些ALK异质性患者，我们又有怎样的治疗方法调整呢？

对于EGRF合并ALK共突变现象的病人，目前的支持使用EGRF-TKI和ALK-TKI作为一线治疗的支持实验均有，结论尚不明确。

总体来说，对于ALK异质性的诊疗讨论，目前数据有限，尚无法确定最佳诊疗顺序和指南。

当存在两种或两周以上多种驱动基因改变时，诊疗将会变得更加复杂，理论上应根据相应基因的改变程度来判断如何首选药物，通过活检、基因检测等手段来判断基因改变程度将会是下一步对于异质性诊疗的主要研究方向。

看了这么多，最后来一起复习本次演讲的重点内容：

二代ALK-TKIs迎头赶上，三代紧随其后，挑战克唑替尼一线位置，艾乐替尼有望成为一线治疗新标准；

二线/后线治疗出现新选择，需合理布局使患者获益最大化

克唑替尼耐药机制较成熟，二/三代ALK-TKIs耐药机制逐渐明朗

ALK异质性肿瘤诊疗不容忽视，药物选择及耐药机制等未知领域亟需更多研究证实。

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