明神宗朱翊钧生于嘉靖四十二年(1563年)八月，隆庆二年(1568年)二月被册封为太子，隆庆六年(1572年)五月即皇帝位，次年改年号为万历。万历四十八年(1620年)七月病逝，葬在定陵，谥号为“范天合道哲肃敦简光文章武安仁止孝显皇帝”，庙号“神宗”。
神宗即位时年仅9岁，在位前期，主要任务是系统学习帝王之学，国家大权则掌握在生母慈圣太后、司礼监太监冯保和内阁首辅张居正的手里。这时，明朝已建立200余年。永乐初年，为弥补太祖废除宰相制留下的权力空隙，成祖设立内阁，内阁有大学士若干人，彼此地位相同。明中期以后，内阁中以首辅地位最尊。神宗统治时，内阁地位高于六部，内阁首辅成为无名却有实的宰相，因此张居正是当时明朝外廷的最高官员。而司礼监作为内廷与外廷之间的桥梁，这时也成为内廷的最高权力机构，司礼监太监冯保自然成为内廷的实权人物 。
神宗初期，国家的权力是这样运转的：慈圣太后通过冯保，把指示传给神宗，神宗传给张居正，然后神宗把张居正的票拟，按照冯保的建议写成朱批，由张居正在外廷负责实施。为了明朝的统治兴旺发达，慈圣太后、冯保和张居正三人，彼此颇为信任。在慈圣太后和冯保的大力支持下，张居正在外廷大刀阔斧地实行改革，先是整肃朝纲，裁撤政府机构中的冗官冗员，整顿邮传、钰政；然后修治黄河，清丈全国土地；接着改革赋役制度，实行“一条鞭法”，整饬武备。因此，张居正去世之前的万历前10年，国家欣欣向荣，是明朝中叶以来 的黄金时期。
然而张居正的改革和他在朝中的不可一世，使他树立了大批政敌。万历十年(1582年)六月，张居正一死，这些政敌们便发起了猛烈的“清算风”，纷纷参奏张居正，揭发他结党营私、奢侈淫逸、口是心非。一向对张居正敬重、信赖的神宗和慈圣太后呆住了。尤其是神宗，精神上受到了无情的打击，他痛感皇帝的人格受到愚弄，天子的威严遭到侵犯，因此亲自领导了一场长达两年的清算张居正运动。张居正生前的一切荣耀被剥夺，亲信全部遭清洗，家产被抄没，两个儿子被送到烟瘴之地充军，只剩下年迈的母亲在苦度残日。冯保也发配到南京奉御，不久死在南京。这次清算，神宗和慈圣太后痛快地发泄了私愤，可是个人的痛快带来的却是国家的噩运，它结束了隆庆、万历初年的改革，使明朝进入不可挽回的衰败时代 。
清算张居正运动结束后，又接连发生了“立太子”事件、“争国本”风波、宫中“梃击案”等激烈斗争。神宗与朝臣们的数次斗争，表明了明朝统治阶级内部之间的矛盾已到了白热化的地步。神宗与众大臣之间的关系已是君不君、臣不臣，神宗无力驾驭群臣，群臣也无法用儒家传统的为君之道约束神宗。这种君臣之间彼此隔阂、互不信任的不正常关系，使神宗的雄心大志化为泡影，对朝政失去信心。自万历二十年(1592年)起，他龟缩宫中不再视朝，把大量的精力都发泄在掠夺民脂民膏上，不仅大量侵吞土地，而且派矿监税使对工商业进行无情掠夺，严重阻碍了社会经济的发展，激起了一次又一次的民变。
面对皇帝的怠政和敛财，朝中大臣分化成两个阵营，一部分内阁大学士和高层官员跟在皇帝后面，贪赃枉法，中饱私囊；另一部分政治上受排挤却追求正义的中下层官员，面对日益加剧的政治危机，强烈要求改良政治，重整朝纲。这两部分人各自结成党派，互相攻讦，形成以浙党和东林党为主的党派之争。神宗与浙党臭味相投，“志同道合”，因此对东林党 残酷镇压；东林党则不畏牺牲，前赴后继，始终坚持斗争。
正当明朝统治阶级内部的斗争如火如荼、百姓的生活水深火热之时，女真部落在努尔哈赤的领导下，崛起于明朝东北部，并于万历四十四年(1616年)正月，脱离明朝独立，建立“ 大金”政权，与明王朝中央政府分庭对抗，严重威胁着明朝的统治。因此，明朝这艘大船在 神宗统治期间，已是千疮百孔，濒于沉没的边缘。
万历四十八年(1620年)七月，神宗这位明朝在位最久、最为懒惰、最为贪婪的酒色财气四毒俱精的皇帝，终于离开了人世。
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