天才、争斗与财富交织的神奇基因编辑技术CRISPR

出品 | 王真 网易科学人栏目组

自从科学家发现生命的遗传密码主要存在于DNA双螺旋结构以来，人类就开始幻想着能通过基因编辑手段，对DNA核苷酸序列进行删除和插入等操作。

如此一来，不仅疑难杂症的攻克不在话下，甚至还有可能为“定制婴儿”等基因强化打开可行性的大门。人类可以像编程一样设计和改造基因，实现更敏锐的心智和更强健的身体。

然而长期以来，科学家们只能通过物理和化学诱变、同源重组等方式对DNA进行编辑。这些方法效率低下且精确性差。直到2012年，一种名为“CRISPR/Cas9”的DNA编辑技术横空出世，让科学家们看到了新希望。

CRISPR的法律与金钱大战

2012年夏天，詹妮弗·道娜（ Jennifer Doudna）和伊曼纽·夏彭提耶（Emmanuelle Charpentier）第一次发表了对基因编辑系统的简要论述，实现在试管中对DNA进行精确切割。

紧接着在半年之后对2013年1月，博德研究所——背后是哈佛和麻省理工——的研究员张锋发表论文，详细展示了如何用同样简洁优雅的方法在动植物和人类细胞内实现同样操作。

下面是道娜在2015年的一次TED演讲，深入浅出的介绍了CRISPR原理及其发现始末。

【视频1 TED演讲】

【视频2 Genome Editing with CRISPR-Cas9】

CRISPR全称为“clustered regularly interspersed short palindromic repeats”，是源于细菌及古细菌中的一种后天免疫系统，它可利用靶位点特异性的RNA指导Cas蛋白对靶位点序列进行修饰。

CRISPR不仅可以用作工具参与基础研究和新药研发，也可以通过修复变异的DNA来治疗遗传疾病。此外它还具有使用简便、成本低廉的特点。CRISPR/Cas9基因编辑技术被《科学》杂志评为2015年最重要的“突破性发现”，并被科学家认为是70年代以来最重要的基因工程技术。

双方就此杠上，围绕“究竟谁应该拥有在动植物上使用CRISPR的专利权？”展开争论。加州大学伯克利分校认为是道娜首先发明了最基础的基因编辑系统。而背后有哈佛和MIT撑腰的博德研究所同样据理不让，称正是张锋的工作打开了CRISPR实际应用的大门。

2014年，麻省理工学院的技术评论网站率先对双方围绕CRISPR的争论进行报道，文中将CRISPR称之为“本世纪最大的生物技术发现”。

美国东部时间2017年1月15日，美国专利局上诉委员会对有关CRISPR基因编辑专利的争论作出裁决。法官认为，在张锋之前，没有人能够绝对确认CRISPR能用于人类细胞等有核细胞。张锋的发明并非简单扩展。因此判定张锋得以保留其专利。这无疑正是博德研究所想看到的结果，如此一来它得以继续拥有这项前景无限的技术专利的所有权。

围绕CRISPR展开的世纪大战以博德研究所的胜利暂告一段落。

败诉方加州大学伯克利分校在声明中表示它尊重这一裁决，但同时仍然坚持道娜和夏彭提耶才是率先发明CRISPR系统的人。

加州大学伯克利分校表示，它们仍会继续自己的专利申请，并且认为很有可能获得批准。双方的法律之争仍未结束。纽约大学法学院教授谢尔科（Jacob Sherkow）认为加州大学方面几乎肯定会继续上诉至美国联邦巡回法院。整个过程可能需要一年时间。在最终结论出现之前，加州大学和道娜只能暂且接受现实。

未来很多事——包括道娜是否能拿诺奖以及专利权最终归属——尚不得而知。不过有一点是可以肯定的，那就是等待最终赢家的将是一笔难以估量的财富。

难以估量的商业前景

之所以CRISPR专利争夺战引得多方关注——甚至被称为“世纪争夺战”，原因之一在于双方并非仅为学术尊严而战，同时也为了技术之下巨大经济价值。

作为一项前景无限的科研发现，CRISPR一经提出，便有无数企业打起了将之商业化的注意。这种情况下专利所有权意味着数百万美元的授权许可费。利用科研成果变现在之前早有先例：70年代一种旧式遗传修饰技术足足给斯坦福和加州大学带来了2.55亿美元。

专利归属对商业圈的影响一点不比学术界小。其中最敏感的三家创企——Editas Medicine、Intellia Therapeutics和CRISPR Therapeutics——面对同样的结果可谓悲喜两重天。

（复杂的利益干系图）

在周三宣判结果出来之后，Editas股价大涨20%。Editas拥有博德研究所的独家专利许可，用以生产新型疗法。去年Editas曾自掏腰包1100万美元为陷入专利纠纷的博德研究所助战。

Editas将CRISPR用于一种罕见眼部疾病的治疗，并有望于今年开始测试。

相比Editas，站错了队的Intellia Therapeutics和CRISPR Therapeutics则对判决结果大失所望。它们怀着侥幸心理在伯克利未获得专利批准之前就购买了专利许可。判决结果公布当日两公司股价分别下降15%和10%。

博德研究所是目前世界上最大的致力于基因组研究的非营利机构。研究所表示基因编辑技术技术将向全球学术界免费开放，商业化用途则须付费使用。

如果加州大学伯克利分校在未来获得“更基本的CRISPR”专利，那么商业公司将必须同时向加大和博德两个机构都支付专利使用费。

值得一提的是，2016年5月2日，另一位中国学者在《自然》系列顶尖刊物《自然生物技术》（《Nature Biotechnology》）发文，报告利用一项名为NgAgo的基因编辑技术实现对特定DNA片段进行敲除、加入等操作。文章作者为河北科技大学副教授韩春雨所带领的课题组。

不过国际学术界对韩春雨教授论文结果的可重复性表示质疑，自论文发表之后全球尚未有一家实验室宣布能将NgAgo实验重复。韩春雨在国内也受到“骗经费”的指责。