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比尔盖茨投资的这项基因技术可以灭绝物种

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比尔盖茨投资的这项基因技术可以灭绝物种

中文来源:DeepTech深科技 英文来源:Antonio Regalado 翻译:wumee

编者按:每年有50万人死于疟疾,绝大多数是热带非洲的儿童。根除这种疾病预计需要15年时间,花费将超过1000亿美元。要做到这点,需要给每个人提供蚊帐,数万包装箱的抗疟药物和数百万加仑的杀虫剂。但仅有这些东西还不够。你需要的是这世界上最穷的国家所不具备的,比如强有力的政府,购买力和功能性的公共健康系统。所以疟疾还在肆虐。

但是,如果你需要的仅仅是一桶蚊子呢?

我在英国伦敦帝国学院见到了这项发明。一个学生领我穿过一道钢门,通过一阵强气流,进入一间加热到华氏83度的潮湿房间。玻璃后面,盖着白网的小笼子的侧壁上扒满了蚊子。一条警告标识上写着“此柜内育有基因驱动(GENE DRIVE)的转基因蚊子”。警告上接着说这种昆虫的DNA里含有能够“以超高比率传播”的基因成分。

通常基因出现在后代体内的概率只有50%,而“基因驱动”这种人工的“自私”基因能使自己被复制给99%的后代。而且因为这个特殊基因能导致雌性蚊子绝育,在11代以内——或者一年内——它的传播将根除任何蚊子群体。如果把它们释放到野外,这项技术可能能够使得疟疾蚊虫绝迹,从而停止这个疾病的传播。

比尔盖茨投资的这项基因技术可以灭绝物种
图为在非洲传播疟疾的冈比亚疟蚊

我看见的蚊子是帝国学院领导的“进攻疟疾”(Target Malaria)项目的成果之一。这个项目已经扩展到16个研究机构,研究小组在意大利和三个非洲国家,马里,布基纳法索,乌干达配备了安全的蚊子养殖设施。

此项目投资方是微软亿万富翁比尔·盖茨的健康基金会。一位工作人员说该基金会认为目前基因驱动是根除疟疾的“必需”手段,这项技术的完备将比有效的疫苗早好几年。根据盖茨基金会的商业计划,自歼型蚊子将在2029年出台。

该计划打算在撒哈拉以南的非洲地区传播分散具有自私基因的冈比亚疟蚊。这个基因驱动能在广大的区域传播,使蚊子消失,阻止导致疟疾的寄生虫的传播。“疟疾是贫穷,不稳定和缺乏政治意愿的结果,”帝国学院研发这种昆虫的意大利寄生虫学家和基因工程师安德烈·克里桑蒂(AndreaCrisanti)说,“我们让基因驱动来完成我们无法在政治和经济层面完成的任务。”

除了消灭疟疾,动物保护主义者认为基因驱动技术还可以救助夏威夷即将灭绝的本土鸟类(消灭禽疟疾),或者消灭在澳大利亚四处入侵破坏并持续西进的蟾蜍。为什么不灭绝在美国传播登革热和寨卡病毒的埃及伊蚊呢?

这项技术产生的危机是世界从未面对和考虑过的。消除蚊子会破坏生态系统吗?如果自私基因跨越物种界限影响了其它昆虫,我们会面临遗传流行病吗?最令人困惑的是:什么国家、机构或者个人有权利这样改变自然从而影响全球?麻省理工学院生物学家凯文·艾维特(Kevin Esvelt)一直试图警告基因驱动将带来的前所未有的困境,他说,“这就是为什么我十分痛恨疟疾问题。它让这项技术的使用十分诱人。”

这些问题亟待回答。仅仅12个月之前,基因驱动还只是一个有前途的理论。但现在情况不再是这样了。

感谢CRISPR这项基因编辑手段,技术进步正在飞速发生。在帝国实验室我通过显微镜观察了一只蚊子幼虫,它像一个假日火腿加上一条龙虾尾巴。在它体内我看到明亮的荧光斑点,这是人工的自私基因正在忙碌地自我复制。这项可能改变生态系统的变革大部分是由27岁的学生安德鲁·哈蒙德(Andrew Hammond)在实验室熬夜忙碌了几个月完成的。“有许多很酷的方法来构建它们,”安德鲁狂喜道,“有太多简单的事可以做了。”

这正是问题所在。美国和其他地方的官员认为这可能有点太过简单了。联邦调查局在观察基因驱动是否能被错误使用,比如,制作专门设计的鼠疫。今年五月,美国国家科学院将发布有关在实地测试前“减低环境和其它风险”建议方案。27位研究者给《科学》写信警告基因驱动物种的意外释放,他们担心这会摧毁公众的信任。其他人也说过这个研究应该被列为机密,不过已经太晚了。

被鄙视的物种

在3500种蚊子里,大约有30种传播疟疾,但三个冈比亚疟蚊亚种在非洲破坏最大。雌蚊咬人后传播疟原虫,爆破血液红细胞,使人忽冷忽热。这三种蚊子就是帝国学院的消除目标,克里桑蒂说着,挥舞着眼镜从椅子上跳起来。

克里桑蒂承认基因驱动技术在制造紧张气氛。但消除疟疾能带来的健康和社会利益将促使人们使用这项技术。另一方面,对于研发一种能够在野生物种间传播的技术还没有广泛统一的管理和规则。“基因驱动的争议在于它可能灭绝一个物种,”他说,“因此应该在能带来确定的益处时再使用它。”

比尔盖茨投资的这项基因技术可以灭绝物种

在意大利“进攻疟疾”的分枝机构,雌性冈比亚疟蚊正在饮血。三天后她会产卵。

一个基因驱动并不一定能使整个蚊种灭绝。小撮蚊子可能幸存,或者可以在实验室保留物种,如果有人想让它们回归自然。但是灭种的可能是存在的,尤其是如果基因驱动的传播碰巧遇上干旱或者寒流。

当然物种灭绝从未停止,但是令我好奇的是:有目的地消除自然的一部分合乎道德吗?“你是从达尔文的角度还是理论角度提出这个问题?”克里斯蒂回应。“我认为这是我们和蚊子之间的物种竞争。而且我不认为一个物种有权或者无权存在。”他说物种所具有的是“合格性”——它们在环境里的适应性。对于我们想要救助的物种,我们可以通过基因驱动添加有利基因,比如抗病性。对于我们鄙视的物种,我们可以添加不利它们生存的基因。

自私的基因们

“进攻疟疾”计划的领头人是帝国学院进化理论家奥斯汀·伯特(Austin Burt),他的专业领域是自私的遗传元素。这是一些在很多物种中都存在的寄生基因,它们为自己制作许多份拷贝。(其中之一,叫做P元件,在20世纪成功入侵地球上每一只果蝇的基因组里。)

伯特关注的是黏菌里面一种特别的叫做核酸内切酶的自私基因。它们在特定位置切开DNA,然后把自己作为修复模板,诱使细胞复制它们。伯特总结说,人类可以使用技术参与加工这个简单的过程,在2003年一篇文章里,他描述了怎样把它变成灭绝武器。

伯特需要解决的悖论是怎样使蚊子传播对它们很不利的基因。他认为一种可行的方案是使带有自私基因的蚊子无害,而后代将导致绝育。(蚊子和人类一样有来自父母双方的两套染色体。)

从一只带有该基因的雄蚊开始,自私基因将进入它的每一个精子,而不是仅仅一半。这样它与野生蚊子的每一个后代也都带有这样一份基因。结果是这个基因将会遍布种群。最终,可能每一对交配的蚊子双方都是自私基因携带者——它们的后代将带有两份这样的基因从而不育。很快这个种群将被遗传毒药摧垮。

伯特是一位快退休的加拿大人,他的办公室除了一台计算机什么都没有。对我提出的最具煽动性的问题他的回答是“嗯,是”。他承认在试图给他的想法申请专利,但是因为他当时没有实验数据来证明它的可行性而被拒绝。

当时克里桑蒂的实验室刚刚确定怎样基因改造冈比亚按蚊——这是伯特想法实现的先决条件。他们向盖茨基金申请基金,从那时起盖茨已经在该项目上花费了四千四百万美元,是迄今为止在基因驱动研究上最大的一笔投资。

电脑屏幕上的方程式预示着工作的困难性。克里桑蒂的团队试过黏菌中的自私基因,但很难让它们切开蚊子的基因。到2011年,这个小组作出了部分原型,但是不能在野外广泛传播。

然而在2015年3月,两位加州的果蝇生物学家,伊桑·比尔(Ethan Bier)和他的学生瓦伦蒂诺·甘茨(Valentino Gantz)声明他们造出了伯特预言的自私基因。它在实验室一个果蝇种群里传播,造成的基因变化使昆虫变黄。比尔和甘茨没有跟黏菌较劲,他们使用了Cas9这个著名的基因编辑工具。Cas9的高明之处在于它能轻易剪开你指定的任何DNA,因此他们把Cas9加入果蝇基因组,告诉它在哪儿切入。

到去年12月为止,克里桑蒂的实验室以及比尔和蚊子专家安东尼·詹姆斯(Anthony James)领导的另外一个团队都已经运用CRISPR完成了基因驱动蚊种构建,使基因标记能够在笼子里的蚊子群体内传播——也许在野外也一样能传播。

随着越来越多的科学家进行基因驱动的研究,意外释放的可能性已经引起关注。如果比尔的一只昆虫逃进加州果园,它可能使所有果蝇变成黄色。8月,伯特,比尔和另外25位科学家写信给《科学》,他们一致认为需要“严格的限制策略”来防止基因扩散,建议在相关规定出炉之前,科学家们应该拒绝分享他们研制的物种。

学生们穿梭往来的帝国蚊子实验室显然不是诺克斯堡(Fort Knox)。它的关键安全条件是它的位置离目前冈比亚疟蚊的传播范围很远。任何逃离的蚊子可能一到实验室走廊就被干冷的空气干掉了。即使它想办法逃到了外面的草地上,它也找不到另外一只蚊子交配。

无论如何我在伦敦看到的蚊子还不适合释放。它们不够健康——在野外竞争生殖对它们来说很困难。并且其中基因驱动初始传播速率很快的两笼蚊子,几代后基因标记开始消失。原因可能是抵抗性。一只或几只蚊子可能对基因驱动产生了抗性,也许由于偶然的DNA 突变,然后它们的后代迅速增加。

“我们还有没解决问题,但我们的办法更多。”克里桑蒂实验室的科学中尉托尼·诺兰(Tony Nolan)说。一个办法是联合几个驱动,同时进攻三个DNA位置。蚊子可能最终进化到对三个驱动都免疫,但在那之前它们可能就都死了。

比尔盖茨投资的这项基因技术可以灭绝物种
屏幕上的蚊子幼虫显示荧光标记

部署军队

盖茨基金自2000成立开始已经在教育,公共卫生和疫苗上花费了367亿美元。其中对基因驱动的投资少到可以忽略不计,但这项技术对于解决盖茨长期关注的疟疾问题有着诱人的前景。基金的一位副主任费尔·兰达佐(Fil Randazzo)说,“如果你能发明一种理想的方法来解决发展中世界的一个问题......那就是基因驱动。”

如果成功,它会是非常廉价,易于散布的技术,对每个人够有好处,无论穷富。一旦释放它,它就会持续工作,这避免了一个常见问题:通常消除一种疾病的最困难部分是在最后,社会关注降低,每项治疗的花费激增。

在兰达佐给我描绘的一幅图景里,每50公里释放一桶蚊子,开始一个链式反应。两年以内,基因驱动蚊子将飞越森林,牧场和城镇。存活的蚊子数量将锐减到不足通常的1%。加上蚊帐和防蚊药水的帮助,叮咬降至最低,从而阻止疟疾的传播。接下来一个药物治疗运动就能清除疟原虫在人体的寄生——在一些西非国家里,人口的25%都被感染了。

盖茨基金认为只有基因驱动才能消除疟疾。“你不可能顶着蚊帐四处走。那不能消除疟疾。”兰达佐说,有了基因驱动,“人类行为无须改变。”

帝国团队开始建立数学模型,模拟地理、气候和其它因素影响下基因驱动在现实世界的可能。科学家们已经在布基纳法索释放了带有荧光的冈比亚按蚊用以跟踪。伯特说他相信在任何一点释放一个驱动,一年内能传播5到20公里,而且不到500只蚊子就能起始这个链式反应。

比尔盖茨投资的这项基因技术可以灭绝物种

意大利佩鲁贾的波罗创新基因组学实验室里,研究人员正在检验DNA。该实验室是比尔盖茨投资研究基因驱动的机构之一。

一些科学家告诉我他们认为疟疾计划注定失败。如果结果是由另外一种蚊子传递疾病怎么办?德国马克斯普朗克研究所的进化生物学家盖伊·里夫斯(Guy Reeves)预言抵抗性昆虫将是主要问题所在,它们将使技术失败。“我们不能每次都选择闪亮的新事物。”里夫斯说。他认为基于伯特理论的昆虫“永远没有足够证明来有信心地使用”。

今年三月包括伯特在内的大约75位政策专家和科学家,参加了在北卡罗来纳州举行的为期三天的关于基因驱动的封闭性会议。与会人员认为对可以跨越边界广泛传播基因改变的前途的忧虑是明显的。MIT的艾维特也参加了会议,他说疟疾的问题是它会在非洲“影响每一个人”,但是让所有人同意运用这项技术是不可能的。“我认为盖茨很想推动这项计划的进行,”他说,“问题是,怎么让它合乎道德?”

兰达佐说盖茨的机构要把基因驱动技术交给“非洲人民”,让他们做决定。为此作出的努力成效显著。自2012年起,“进攻疟疾”在几个非洲国家开启了地面操作,培训科学家,改造昆虫实验室,派遣人员和当地社区交流。该计划就像一个包含演习和演练军事行动,包括逐步导入不含基因驱动的转基因蚊子。这些蚊子对消除疟疾没有贡献,但是当地科学家可以用它们来练习并且为真正的实验建立一个监管路径。引进非洲第一例转基因蚊子的申请已经在布基纳法索等待决定。

比尔盖茨投资的这项基因技术可以灭绝物种
用于蚊子研究的小型网笼

但是真正的基因驱动昆虫在被非洲国家接受之前都会待在欧洲。这是因为在与伦敦不同的热带环境里,如果出现实验室疏漏使蚊子逃跑,结果将是不可逆转的。“我们不会在非洲接受这项技术之前把蚊子输出,因为我们无法保证能百分之百控制它,” “进攻疟疾”项目组的政治科学家德尔菲娜·蒂济(Delphine Thizy)说。

非洲人会接受这项技术吗?我和一位在维多利亚湖附近社区进行地面活动的肯亚昆虫学者理查德·穆克布纳(Richard Mukabana)进行了交谈。这些小组进入乡村,运用海报和绘图向人们(经常是不识字的村民)解释这项计划。其中一幅卡通画有一个金发科学家提着一笼蚊子站在英国国旗旁边。地面活动的目的是建立一个“操作的社会许可”——这是一种协议,穆克布纳说,即便没有写下来贴在墙上,但基因驱动如果释放必需有的一种协定。

不是所有科学家都理解基因驱动到底是什么,或者如何工作。把它用罗方言(奥巴马的父亲说的方言)解释清楚更具挑战,因为这种语言里没有DNA这个词汇。穆克布纳从英语和斯瓦希里语里借用词汇,并且把“血液”作为基因的同义词来使用。

穆克布纳告诉我,当孩子们死于疟疾的地区人们听说这种疾病能被消除,他们都积极响应。“人们才不在乎蚊子的灭绝。”他说。

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