胰岛细胞瘤单一的基因突变(图)

　　一直以来，胰岛细胞瘤的发病原因都还不明确，医学界总认为这是一种相当复杂的疾病，但令所有研究人员意外的是，不像肺癌、胃癌、肠癌等基因突变的数目非常多，也不像失活基因那样可在很多位点上存在突变，胰岛细胞瘤的基因突变类型非常单一，更特殊的是这一单位点突变在百分之三十的样品中都存在。

　　身体周刊记者 罗燕倩

　　身为美国苹果公司创始人，史蒂芬·乔布斯可谓是IT界的王者。但作为一个不幸患上胰岛细胞瘤的病人，即便他经历了胰腺切除、肝脏移植等一系列治疗，与体内的胰岛细胞瘤抗争了九个年头后，还是没能迎来人生第57个生日。《乔布斯传》中提到，乔布斯接受定位靶向治疗后曾预言：“我要么就是最先这样跑赢癌症的人之一，要么就是最后死于这种癌症的人之一。不是最先上岸的，就是最后被淹死的。”

　　虽然乔布斯没能成为最先上岸的人，但在他辞世两年后，上海交大医学院附属瑞金医院内分泌科宁光、王卫庆带领的研究团队在对胰岛细胞瘤病人进行肿瘤二代测序的过程中，发现30%的病人是因为“阴阳基因”（YY1基因）中同一个位点T327R发生了突变而致病的，这不但首次揭示了YY1基因对于胰岛细胞瘤发生的重要作用，还可用于胰岛细胞瘤的分型诊断标志物，并为寻找药物治疗的靶点找到方向。今后胰岛细胞瘤患者有望告别手术，仅需药物治疗即可。

　　最有难度的手术

　　乔布斯在2003年诊断出患“胰岛细胞瘤”，当属“胰腺内分泌肿瘤”，并非致死率更高的“胰腺外分泌肿瘤”也就是癌中之王的“胰腺癌”。然而，据上海市内分泌肿瘤重点实验室以及上海市内分泌代谢病临床医学中心成员、瑞金医院内分泌科医生曹亚南博士介绍，根据是否分泌内分泌激素，胰岛细胞瘤可以分为分泌激素的功能性和不分泌激素的无功能性两种，其中无功能性占八成，一半属恶性肿瘤，有功能的肿瘤则占10%~20%，其中绝对恶性的占20%左右。“不同于肺癌、结肠癌等其他癌症，往往胰岛细胞瘤，特别是无功能性的，病人在患病初期没有显著的症状，当被发现时往往实体瘤已经形成，并伴有远处转移，这样的肿瘤即便手术，复发几率也会很高。”曹亚南无奈地表示，目前，临床上主要以CT等影像技术进行诊断，由于胰腺位于小腹深处，早期发现癌变组织难度颇大。

　　直至目前为止，胰岛细胞瘤的主要治疗方式仍是手术切除和放、化疗等常规手段。在外科医生眼里，人体最大的实质性器官肝脏已然是“庞然大物”，而“藏”在脾胃肠后面的胰腺则因为结构复杂、病理生理特殊，被视为手术的“禁区”。以手术治疗胰岛细胞瘤所采用的经典“Whipple手术”（胰十二指肠切除手术）为例，需要将胰腺大部、胃幽门部、十二指全部和胆总管下段及区域淋巴结切除，并将胆总管、胰管和胃分别与空肠重新吻合。这被认为是普外临床上最有难度的手术之一。而采取药物“化疗”，既会造成“肝毒性”又会抑制人体免疫力，引起其他并发症。“治疗胰岛细胞瘤可选择的措施非常少。”身为一名内分泌科医生，曹亚南对于这种疾病总是充满着无力感。

　　阴阳基因的变异

　　胰岛细胞瘤是由胰岛细胞增生引起的一种肿瘤，由于其不依赖葡萄糖刺激持续分泌胰岛素，此病患者容易产生头晕、冷汗、昏迷等低血糖症状甚至精神症状。

　　为了发现在胰岛细胞瘤中关键的驱动基因和重要基因改变，瑞金医院科研人员在两年中对113位胰岛细胞瘤患者进行了肿瘤二代测序，对10对胰岛细胞瘤DNA样本（肿瘤DNA和匹配的外周血DNA对照）进行了全部外显子测序后发现了重复出现的YY1基因c.C1115G/p.T372R位点突变。定量PCR检测也显示没有突变的野生型和突变型YY1基因均在肿瘤中高表达，且T372R突变的YY1可显著促进胰岛细胞瘤细胞系增殖。

　　YY1基因是广泛存在于人和动物细胞核内的重要转录因子，在恶性肿瘤的发生、发展和转移中起到重要作用。最早是一位华人科学家发现该基因的，之所以命名为阴阳是因为它既具备抑制作用，就是阴的调控，也具备激活促进作用，相当于阳的调控。“当然抑制和促进作用是在不同的条件下进行的。”曹亚南进一步解释道，此次发现YY1基因突变的T327R位点位于其发挥抑制效应的结构域，所以该位点的变异可促进YY1的转录活性，也可以说胰岛细胞瘤的这一突变是激活突变。

　　一直以来，胰岛细胞瘤的发病原因都还不明确，医学界总认为这是一种相当复杂的疾病，但令所有研究人员意外的是，不像肺癌、胃癌、肠癌等基因突变的数目非常多，也不像失活基因那样可在很多位点上存在突变，胰岛细胞瘤的基因突变类型非常单一，更特殊的是这一单位点突变在30%的样品中都存在。“通过PCR和桑格测序，以及焦磷酸测序，我们进一步发现在113个样本中有34人也就是30%的肿瘤是同一个位点T327R发生了突变而致病的。”曹亚南感叹，实际上这是一个相对较高的频率，意味着三分之一的病人都因为同样原因得这种肿瘤。

　　临床表型-基因型分析还证实，YY1基因突变型与野生型的发病年龄存在显著差异。“带有这个突变的病人平均发病年龄是56岁，没有突变的平均年龄则相差10岁，仅46岁，从调查来看，年轻的病人带有阴阳基因突变的可能性比较小，而病人发病年龄在50岁以上，突变的可能性就大一些。”一系列的数据让曹亚南和他的同仁们兴奋不已，曹亚南坦言，数据证实YY1突变位点与肿瘤发生相关，因此今后完全可以将YY1突变位点作为分型诊断和疾病预后的标志物。“这一基因突变与否很可能成为今后胰岛细胞瘤临床分型诊断的标志物，这一类肿瘤目前缺乏标志物，今后可以把胰岛细胞瘤分为两个亚类，带有该突变的和不带该突变的，究竟属于哪一型就看是否带有该突变。”

　　靶向治疗找到方向

　　胰腺神经内分泌肿瘤是胰腺第二大肿瘤，许多人因罹患这种非常痛苦的疾病而辞世。确定这一类肿瘤的致癌基因，可以揭示干预和治疗胰腺神经内分泌肿瘤的新靶点，对于最终攻克这种疾病具有十分重要的意义。

　　靶向治疗药物作为一种“生物导弹”，进入体内后可以特异性地选择致癌位点结合并发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，并不会波及肿瘤周围正常的组织细胞。

　　在曹亚南看来，他们的这一发现带来的好处是给以后治疗方案的设计提供了一个非常大的便利，药物靶点设计无论是用已有的靶向药物，还是针对YY1基因这一突变去设计新的药物。“只要变异确定，就为药物设计提供了便利，而在未来，也可能发展基因编辑的治疗方法，而单位点的基因变异是比较容易被修正的。”

　　此前有研究发现，一种新型的mTOR抑制剂依维莫司 (Everolimus) 可以对部分的胰岛细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤患者有效，但其原因尚不明确。“这次发现提供了依维莫司在胰岛细胞瘤中的药物作用靶点，将加快推进依维莫司在临床上进行靶向治疗胰岛素瘤的进程。”曹亚南同时指出，如依维莫司这样已经上市的药物并非只针对YY1基因这一个靶点，也就意味着它们的效果可能并非最佳，而这次的发现使得研究人员可以挑选和设计针对性更强的肿瘤治疗靶向药物。

　　靶向药物治疗也为已经发生远处转移的患者带来了希望，通常远程转移灶和原发灶拥有相同的致病基因，因此无论肿瘤发展到什么程度，只要是一个非常有效的靶向药物，那对于原发灶、转移灶都可以起非常好的效果。同时，相对于“大动干戈”的手术治疗，药物治疗方式也更简单易行，只需要口服药就可以了。

　　当然靶向药物也会存在一些副作用，但相对于它给人们带来的帮助来看，副作用显得相对微小。常见的靶向药物副作用是皮疹、恶心、头晕、嗜睡。而曹亚南解释，产生这些副作用的原因是靶向药物的靶点并非只存在于肿瘤中，它也会有一些功能在正常的组织中，因此也会受到药物的影响。但和化疗药物又不同，因为化疗药物是细胞毒药物，不分好细胞还是坏细胞，化疗药物的作用是杀死细胞，将正在增殖的细胞全部杀死。

　　糖尿病治疗新方向

　　以前的研究已经表明，YY1基因是糖代谢平衡的重要调节因子，在代谢性疾病和癌症中都发挥重要作用。

　　YY1基因的“阴”和“阳”代表抑制和活跃的平衡。胰岛细胞瘤所发生的胰岛细胞迅速增殖和糖尿病中发生的胰岛细胞凋亡和减少正是阴和阳的两方面。曹亚南进一步解释道，胰岛细胞瘤的临床表现和糖尿病正好相反，糖尿病主要是β细胞功能受损凋亡，从而导致胰岛素分泌不足产生糖尿病，也就是高血糖。而对于胰腺神经内分泌肿瘤特别是胰岛细胞瘤来讲所有的表现是胰岛素的过度分泌导致低血糖的症状，所以胰岛素瘤大部分的临床表现都是显著的低血糖。“从病因上来讲胰岛细胞瘤和糖尿病正好相反，我们的研究揭示了阴阳基因在胰岛beta细胞中的重要作用。”曹亚南觉得今后可以设计一些药物对YY1基因活性适度进行提升，从而改善胰岛β细胞的功能，这一类药物在未来可能为2型糖尿病的治疗提供新的思路和潜在靶点。