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上海光源加入抗疫:帮助打开新冠病毒感染人体的“黑匣子”

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2月3日,《中国科学报》获悉,为共同抗击疫情,“上海光源”特别开通“新型冠状病毒研究专项课题”绿色通道,并于2月2日提前开机,助力科学家深入了解新冠病毒微观结构、打开新冠病毒感染人体的“黑匣子”。

记者2月2日在上海同步辐射光源官网“用户开放—运行实时状态”一栏也看到,BL17U1、BL19U1、BL19U2等线站均处于“Open”状态。

“上海光源”是目前全球性能最好的第三代中能同步辐射光源之一。它像一台超级显微镜,帮助生物学家破解着一个个“蛋白质之谜”。

疫情当前,解析病毒关键蛋白的结构至关重要——受访专家告诉《中国科学报》,开发阻断病毒入侵的药物、找到新冠病毒可能的中间宿主、指导新冠病毒疫苗的研发等与疫情防控相关的重大发现,都将与这项工作密不可分。

受访专家:

中科院微生物所研究员、中科院病原微生物与免疫学重点实验室病原感染调控与免疫识别研究组组长施一

中科院微生物所研究员、中科院病原微生物与免疫学重点实验室病原微生物结构生物学研究组组长齐建勋

*两位受访专家目前正利用上海光源开展新型冠状病毒蛋白结构解析工作。为尽快取得成果,在连线中施一表示,自1月初第一株新冠病毒基因组序列发布,他们就开始了这项工作,“春节也没有休息”。

结构解析关注三环节

《中国科学报》:利用上海同步辐射光源,如何解析蛋白结构?

● 齐建勋:

首先需要目标蛋白形成蛋白晶体,蛋白晶体在同步辐射X-光照射下发生衍射。获得衍射数据以后,我们再用专门的软件去解析蛋白质的结构。如果数据质量好的话,就可以得到它的三维结构。

《中国科学报》:我们需要解析新冠病毒哪些蛋白的结构?

● 施一:

上海光源提供同步辐射光源大科学装置利器来帮助解析新型冠状病毒关键蛋白的结构基础,将推动我们对新型冠状病毒的深入认识。

新冠病毒的基因组大概有30kb,大概3万个碱基。病毒不同的蛋白质在感染过程中会执行不同功能。但在病毒感染宿主细胞时,一般分为3个环节:入侵、病毒基因组的复制和转录、组装。

其中,入侵指的是,病毒进入宿主细胞;之后,病毒在宿主进行基因组的复制和转录,转录形成的mRNA会利用宿主细胞的蛋白表达系统去生产病毒蛋白;其后新合成的病毒蛋白和复制出来的病毒基因组进一步发生组装,形成新的病毒粒子,分泌出去后再去感染新的宿主细胞。

我们团队主要针对病毒感染这三个环节中的关键蛋白,进行解析。

努力让新冠病毒“现原形”

《中国科学报》:在病毒入侵环节,你们主要解析哪些(个)蛋白的结构?

● 齐建勋:

我们知道这个新病毒是冠状病毒,病毒颗粒表面的刺突就是蛋白质形成的,这个刺突蛋白(又名S蛋白)会结合宿主表面的受体分子,介导病毒的入侵。我们现在就想要了解S蛋白是如何与受体分子结合的。

知道了这一点,我们就能了解病毒的入侵机制,基于此就能去开发一些阻断病毒入侵的抗体或抑制剂,这对于指导疫苗的研制也非常重要。

除此之外,我们现在还不清楚新冠病毒的中间宿主有哪些动物。哪些动物会传播这种病毒?

搞清楚中间宿主很重要。

我们现在的一个想法是,无论病毒利用哪种动物作为中间宿主,它都要首先通过S蛋白与受体分子的结合,我们就想研究S蛋白与不同动物来源的受体分子是否结合:如果能结合,说明这种动物也有可能会被新冠病毒所感染。

《中国科学报》:来证明这种动物可能是新冠病毒的中间宿主之一。

● 施一:

是的,我们可以进一步在这些动物身上检测是否携带新冠病毒,然后再进一步确认。

《中国科学报》:在病毒进入细胞后的复制与转录环节,你们主要解析哪些(个)蛋白的结构?

● 施一:

这个环节是一个由多个蛋白质组成的复合体介导进行的过程。我们发现,新冠病毒转录复制复合体的这些蛋白亚基的氨基酸组成序列,跟SARS病毒的相似性比较高,有90%以上的相似性。

《中国科学报》:这个相似度有什么指导意义?

● 施一:

第一个层面,如果它有较高保守性的话,有助于我们研究针对冠状病毒的广谱性靶向药物。

比如我们可以针对聚合酶,基于它的结构做一些药物的虚拟筛选,这可以帮助我们找到有潜力抑制转录复制过程的化合物分子,通过进一步评价来找到一些可用的老药或开展新药研发。

《中国科学报》:蒋华良院士和饶子和院士领衔的中科院上海药物研究所和上海科技大学联合应急攻关团队,此前找到的30种可能对新冠病毒有治疗作用的药物,是否就是基于这个方法?

● 施一:

正是,他们靶向的是病毒蛋白水解酶。

我们也开展了相应工作,靶向的是病毒聚合酶(及其复制相关蛋白)。这个聚合酶(及其复制相关蛋白)跟病毒的转录、复制有关系。

我们通过虚拟筛选,也筛到了一些有潜力的化合物分子,现在正在进行活性评价——看看它们是否如我们预测的那样有抗病毒活性。

此外,我们也在实验室进行药物靶标的验证,看它是是否能具有对病毒复制转录的抑制活性。

这个工作(如有突破)除了帮助发现一些老药之外,也有助于新药物的研发。

《中国科学报》:在这个环节还有哪些重要的工作?

● 施一:

有的。尽管新冠病毒与SARS病毒有比较高的相似性,但二者在氨基酸层面还有些差别,这也使得二者在传播特性和致病病理上有所不同,比如新冠病毒潜伏期更长、致死率更低。

这涉及病毒与宿主的相互作用,因此我们希望比较一下新冠病毒在入侵和复制、转录的特性上与SARS病毒有什么差异,通过结构解析能否给出一些解释,更加清晰地了解其致病机制。

《中国科学报》:在病毒在宿主细胞内的组装环节,你们主要解析哪些(个)蛋白的结构?

● 齐建勋:

病毒在组装之前,其基因组会被一种称之为N蛋白的蛋白包裹、保护起来,之后再进行组装。我们现在也在研究N蛋白的结构,看它是如何帮助病毒组装的。

《中国科学报》:这部分研究预计有哪些收获?

● 施一:

第一,当人被感染的时候,其体内或血液中会产生抗N蛋白的抗体,我们基于此在做一些检测试剂的研发,通过检测体内是否含有抗N蛋白抗体,来开发成可实现快速检测的试纸条。

第二,除了用于检测之外,N蛋白是帮助病毒粒子组装非常重要的一个蛋白质,只要我们了解了它的工作机制,将来就能够针对这个结构去开发一些抗病毒的药物等等。

“我们尽可能往前赶”

《中国科学报》:你刚才说光源衍射数据好不好,主要取决于蛋白晶体。现在你们已经有哪些晶体?

● 齐建勋:

我们现在已经有了N蛋白的蛋白晶体;涉及入侵的S蛋白及受体复合物,我们已经点了晶体,还要观察一下晶体是否长了出来。

《中国科学报》:在你们这一系列工作中,有没有一些马上可投入临床应用的成果?

● 施一:

我们针对N蛋白的检测试纸条,已经做了产品,现在正在做临床验证,主要验证其灵敏度是不是符合预期,目前还没有拿到结果——我们希望多做一些临床验证。

《中国科学报》:有人可能会质疑,为什么现在才开动上海光源,做病毒蛋白结构的解析?

● 施一:

首先,上海光源是一个大的系统工程,要产生高质量的X-射线需要加速器、存储环和实验线站的协同调试。

其次,同步辐射光源的运行有自身的周期性,全球北半球的同步辐射光源每年冬季和夏季都有两次关机,进行系统维护以保证开机时间能输出稳定、单色性好以及高亮度的X-射线。

现在正好是关机维护的时期,重新开启需要硬件调试及人员的协调。也正是为了应对新冠病毒,上海同步辐射光源才在关机维护时期又重新开光的。

此外,蛋白晶体的准备也有自身周期性,中间涉及到基因合成、蛋白质表达等环节。我们春节也没有休息,无论怎么样,已经尽可能往前赶。

《中国科学报》:上海光源这次开机只开三天,你觉得时间够不够用?

● 齐建勋:

科学实验有自身的内在规律,需要摸索。这次实验能否收集到好的数据,取决于晶体的质量。其实上机衍射收集数据很快,我们也希望一次到位。

《中国科学报》:如果你们这次没法完成全部解析,后续还能再通过“绿色通道”开机吗?

● 齐建勋:

这个可能需要和上海光源再行协商。

(原标题:好消息!上海光源“加入”抗疫情行列)

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