为什么他们获得了2019诺贝尔生理学或医学奖？|细胞

为什么他们获得了2019诺贝尔生理学或医学奖？

2019-10-07 20:53:00　来源: 澎湃新闻举报

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（原标题：权威解读丨为什么他们获得了2019诺贝尔生理学或医学奖？）

科技日报微信号10月7日消息，今年诺贝尔奖获得者的开创性发现，解释了生命中最重要的氧气适应过程的机制。他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现，也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。氧气的化学式为O2，约占地球大气的五分之一。氧气对动物生命至关重要，几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，将食物转化为有用的能量。奥托·沃伯格（Otto Warburg）是1931年诺贝尔生理学或医学奖的获得者，他揭示出，这种转换是酶促过程。

在进化过程中，生命体发展了确保向组织和细胞充分供氧的机制。颈动脉作为大血管，包含专门的细胞，可以感应血液中的氧气含量。1938年的诺贝尔生理学或医学奖成果发现，颈动脉体进行血氧感知后，通过与大脑直接通信来控制呼吸频率。

缺氧诱导因子（HIF）被发现

除了对低氧水平（低氧）进行颈动脉体控制的快速适应外，还有其他一些基本的生理适应性。对缺氧的关键生理反应是促红细胞生成素（EPO）激素水平的升高，这会导致红血球产量的增加（促红细胞生成）。激素控制红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知，但是这种过程如何由氧本身控制仍然是个谜。

格雷格·L·赛门扎研究了EPO基因，以及如何通过改变氧气含量来调节它。通过使用基因修饰的小鼠，显示了位于EPO基因旁边的特定DNA片段介导了对缺氧的反应。

格雷格·L·赛门扎

彼得·拉特克利夫爵士还研究了EPO基因的氧依赖性调节，两个研究小组都发现，几乎所有组织中都存在氧传感机制，而不仅存在于通常产生EPO的肾细胞中。这些重要发现表明，该机制在许多不同的细胞类型中是通用的。

彼得·拉特克利夫爵士

赛门扎希望确定介导这种反应的细胞成分。在培养的肝细胞中，他发现了一种蛋白质复合物，该复合物以一种依赖氧气浓度的方式与上述DNA片段结合。他称这种复合物为缺氧诱导因子（HIF）。赛门扎致力于纯化这种诱导因子，并作出了包括鉴定编码HIF基因在内的关键发现。

1995年，他发现缺氧诱导因子由两种不同的DNA结合蛋白组成，这两者分别被命名为HIF-1a和ARNT。由此，研究人员可以着手探索整个氧传导机制的参与部分和其工作机理了。

林道氏病（VHL）竟成“合作伙伴”

当氧气水平很高时，细胞中几乎不含HIF-1α。但是，当氧含量低时，HIF-1α的量增加，因此它可以结合并调节EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因。几个研究小组表明，通常能迅速降解的HIF-1α在缺氧条件下降解减缓。然而，在正常氧气水平下，一种被称为蛋白酶体的细胞机器也会降解HIF-1α。在这种情况下，一种小肽泛素被添加到HIF-1α蛋白中，而泛素的主要功能是标记需要分解掉的蛋白质。但泛素如何以氧依赖的方式结合HIF-1α，仍然是一个核心问题。

答案来自一个意想不到的方向。

在赛门扎和拉特克里夫探索EPO基因调控的同时，癌症研究人员小威廉·凯林正在研究一种遗传综合征，即冯·希佩尔·林道氏病（VHL疾病）。这种遗传疾病会导致遗传性VHL突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。

小威廉·凯林向诺奖官方发送了一张自拍照

凯林的研究表明，VHL能基因编码一种可预防癌症发作的蛋白质，而缺乏功能性VHL基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因，但当VHL基因重新引入癌细胞后，则恢复了正常水平。

这是一个重要线索，表明VHL以某种方式参与了对缺氧反应的控制。然后，拉特克利夫和他的研究小组又做出了一个关键发现：证明VHL可以与HIF-1α物理相互作用，并且是正常氧水平下降解所必需的。这一成果最终将VHL与HIF-1α直接联系起来。

氧气感应机制谜题终于“破解”

然而，科学家仍然缺少对氧含量如何调节VHL与HIF-1α之间相互作用的理解。

对这一答案的搜索，集中在已知对VHL依赖的降解很重要的HIF-1α蛋白的特定部分，凯林和拉特克里夫都怀疑，氧感测作用机制的关键，应该在该蛋白结构域中的某个位置。

2001年，在两篇同时发表的文章中，他们表明，在正常的氧气水平下，羟基会在HIF-1α的两个特定位置处添加。

这种蛋白质修饰被称为脯氨酰羟化，使VHL能够识别并结合到HIF-1α，由于参与到这一修饰中的脯氨酰羟化酶是对氧敏感的，因此这一发现解释了正常氧水平下VHL控制HIF-1α降解的过程。

拉特克里夫等人的进一步研究，确定了负责这一关键机制的脯氨酰羟化酶。他们的研究还表明，HIF-1α的基因激活功能受氧依赖性羟基化作用的调节。

至此，今年的诺贝尔奖获得者们，已经阐明了氧气感应机制，并展示了其工作原理。