宋怀东：破解疾病基因密码

身着整洁的白大褂，操着一口乡音的宋怀东，有着一种科研人员特有的质朴和严谨。这个从安徽蚌埠走出来的年轻医生，一步一个脚印，凭着二十年如一日的坚持，在国内分子医学领域创出一片天地。

所谓分子诊疗，是通过分子生物学的方法，检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的变化，进而对疾病做出诊断和预测。多年来，宋怀东致力于分子内分泌以及遗传病致病基因的识别和鉴定，作为国内分子诊疗领域的先行者之一，他说，“分子诊疗是未来的方向，分子诊疗时代的到来就将把我们的医疗服务带入个性化医疗的时代。”

从SARS到埃博拉

宋怀东的基因研究之路，始于1990年美国政府发起的“人类基因图谱计划”，当时包括中国在内的六个国家开始了对人类基因图谱的研究和探索，中国人类基因组计划的发起人陈竺教授主持了中国1%人类基因组cDNA计划的项目，宋怀东就机缘巧合成为了项目组一个主要成员。

在宋怀东和他团队的努力下，他们在国际上建立了人下丘脑－垂体－肾上腺轴基因表达谱，并从这些组织中识别克隆了247条人类新基因的全长cDNA，研究结果发表在《美国科学院院报（PNAS）》上，被评为2000年中国基础研究十大新闻之一。

相比这样的成就，回顾二十年的科研之路，宋怀东感触最深的还是参与SARS病毒的分子流行病学的研究。

由于这是一起不明病原引起的疾病，各国实验室集中力量寻找病原体，通过10个国家13个实验室的密切合作，发现SARS的致病原因是一个在人类中从未见过的新型冠状病毒。但是，SARS冠状病毒从何而来？它在人群中引起暴发流行的原因？我们能否阻断SARS的暴发流行？这些问题仍旧难解，人们对这种疾病的恐惧难以消除。

SARS肆虐之时，在赵国屏教授的协调领导下，宋怀东四赴广州、三上北京，对SARS病毒的分子进化进行了深入细致的研究。回忆起当时的情景，宋怀东仍心有余悸，“当时还是有些紧张和犹豫的，妻子是急诊科的医生，每天也奋战在防治SARS的一线上，如果我也去的话，孩子该怎么办？”可是医者的责任感让他选择了奔赴实验室一线。“第一次进实验室，心里挺紧张的，接触病毒样本与原始病毒风险还是很大的。普通患者感染病毒纯度数量都有限，而实验室培养出的病毒浓度是很高的，稍有差池，后果会不堪设想。”

宋怀东研究发现，天然宿主体内的SARS病毒，进入果子狸体内，为适应在中间宿主体内的生存环境，基因组发生某些改变，尤其是病毒致病中起关键作用的S蛋白上两个氨基酸改变以后，人接触带有这种变异的病毒的动物如果子狸，病毒就可进入人体。SARS病毒刚进入人体时，毒力小，传染力弱，不适应在人体内生存，此时若能及时发现病人，给予严格隔离，将不会引起SARS的大规模暴发流行。反之，病毒为了适应在人体内生存，其基因组发生快速变异，一旦某些关键位点发生突变，使病毒更适应在人体内生存且传染性增强，将会引起严重的SARS暴发流行。

这些研究发表在2004年《Science》和2005年美国科学院院报上，被评为2004年国际医学十大新闻之首，获得上海市自然科学一等奖。重要的是，这些研究坚定了学术界对SARS防控的信心。宋怀东说，“2003年SARS大规模暴发，就是缘于病毒在人体内随机变异，一旦变得适宜生存，而后又没有及时防控，就导致了大规模的发病。从这个角度而言，SARS是可防可控的，只要及时对病毒携带者进行隔离，让其远离人群，病毒就不存在在人体内进行传播并变异的条件，进而就可以被及时抑制。”

当前席卷西非的埃博拉病毒，是否会像SARS一样暴发？宋怀东认为，“与SARS相同，埃博拉的病毒也是在身体传播过程中发生了变异因而引发大规模传播，同样也可以通过早期发现、隔离的途径来抑制疾病的蔓延。其实从传播途径而言，SARS是空气传播，而埃博拉是接触传播，防控起来要更为容易，尽管埃博拉目前致死率还是要高于SARS，但是只要做好防控工作，完全没有必要恐慌。”

甲状腺致病基因

在宋怀东看来，科研和临床应当紧密结合，在对于甲状腺疾病的诊疗中，他就将基因技术运用其中。

甲状腺疾病，包括甲亢、甲减、甲状腺结节、甲状腺癌，多发于女性。在中国人群中，甲亢发病率很高，宋怀东说，“甲亢具有家族遗传性，但是与单基因遗传只要带有一个易感基因就发病不同的是，它是一种多基因遗传疾病，也就是说人体内必须带有多个微小基因联合才能发病。经过五六十年的研究，国际学术界仍然没有公认的广泛证实的易感基因。”

2005年开始，宋怀东开始做甲亢易感基因的筛查。最早，他用候选基因一个个找，但是由于学术界也无法判断这个基因是真正的易感基因，因而很难验证。随着全基因组关联分析技术的出现，在大数据时代可以很容易拿到人体基因组变异情况，也就是找到基因与疾病的关系。

这些技术突破帮助宋怀东寻找到甲亢易感基因。宋怀东带领甲状腺疾病协作组，搜集1万例甲亢样本，通过技术在国际上识别鉴定了8个新的，并验证了5个以前报道的甲亢（GD）易感基因。识别的新的甲亢易感基因，占目前认可的甲亢易感基因的40.9%。通过致病基因分析，发现甲亢有不同的亚类，不同亚类可能有不同的致病易感基因，导致预后和转归可能不同，因而应该采用不同的治疗方案。

宋怀东说，“以甲亢伴周性麻痹为例，它是甲亢病人在一些特殊的情况下，由于严重的低血钾而引起的肢体无力，甚至软瘫，不及时治疗甚至会引起患者死亡的严重现象。但是此前医学界对于什么样的甲亢病人才会出现这样的伴周性麻痹一直没有定论，我们研究发现，这种类型的病人和普通的甲亢病人就有着不同的致病基因，是与普通的甲亢完全不同的新亚类。”

凭借这项研究，宋怀东获得2013年教育部高等学校自然科学二等奖以及2011年中国高等学校十大科技进展之一的殊荣。美国内分泌协会还邀他评审2015年美国圣地亚哥召开的第97届美国内分泌年会有关甲状腺研究的投稿论文。

宋怀东还用分子诊断方法，对甲状腺癌的致病基因进行深入研究。目前学界发现甲状腺癌的致病基因总共有三个主要的类型，分别是RET融合基因、BRAF以及KRAS突变，在当下发现的甲状腺癌病人中有约80%的病人是这三种基因突变引发的。这就为甲状腺癌的分子诊断提供了有利的条件。

经典的鉴别甲状腺结节良恶性的方法是采用细针穿刺病理活检，可是由于穿刺提取的甲状腺细胞非常有限，通常有30%的病人无法判断良恶性。宋怀东带领同事们，在国内率先将单细胞全基因组测序技术用于细针穿刺的甲状腺结节样本的分子诊断中，通过这种方法，可以非常有效地将甲状腺癌的致病基因找到，从而判断良性恶性。

最近，宋怀东又将研究的目标关注到一个民生的大问题，就是碘盐与甲状腺疾病的关系，希望从遗传和环境相互作用的角度，来明确食盐加碘是如何促进甲状腺疾病发生。这个项目获得了2015年国家自然科学基金重点项目的资助。

2014年3月从瑞金医院调到九院后，他利用九院的临床特色，成立甲状腺疾病的诊疗中心，为病人定制个体化治疗方案，希望能发现一些甲状腺疾病的新亚型，给予及时诊疗。

根据基因针对医疗

在分子诊疗时代，许多疑难疾病的研究都重新焕发了生机。宋怀东以新生儿糖尿病为例说，有一类特殊患儿在注射胰岛素后，效果并不理想。基因检测发现他们身体内存在着一个与众不同的致病基因，使得人体内感受血糖水平的“感受器”发生了变异，因而无法感知血糖变化。

经过科学家对这一类患者致病基因的研究，最终发现了组成人体内血糖“感受器”的一个成分——ATP敏感的K通道（KCNJ11基因）基因发生了突变，从而使“感受器”失灵。后来的进一步研究，发现人们使用的一种非常常见的降血糖药物如优降糖、达美康等，通过调节血糖“感受器”组成的另一个原件——磺脲类受体的功能，就可以使失灵的“血糖感受器”的功能恢复。因此，对于这类糖尿病患儿，这些药物比胰岛素疗效更突出。

“如果没有分子诊断，像这样约占全体新生儿糖尿病患者40%的特殊糖尿病患者，就很可能不能及时地对他们采取最有效的救治，进而延误病情。”宋怀东说，虽然目前国内分子诊疗还没有普及，但国内不少医院都会将患者血液样本送到他的实验室进行化验，通过分子诊疗方法对症下药，更有针对性地提出治疗方案。

此外，临床较为常见的性分化异常，也可通过分子诊断来制定防治方案。众所周知，人类的性别是由遗传的性染色体决定的，男性XY，女性为XX。在胚胎发育中，染色体性别决定性腺性别，即男性具有Y性染色体，所以性腺是睾丸，而女性性腺是卵巢。胚胎期的雄激素水平又决定了外生殖器的分化，导致不同的生殖器性别。当新生儿出生时，医生会检查外生殖器，如果这几种性别一致，就是性分化正常的人；如果这几种性别之间发生矛盾，说明出现了性分化异常。通常遇到这样的病人都会采用外生殖器整形手术的方法；而有些患者由于没有早期诊断，延误了最佳治疗时机，造成终生遗憾。“然而，在分子诊疗的技术下，根据病人致病基因的筛查，我们可以找到这个复杂调控网中的某一点，从而给病人一个合理的治疗方案，并且可以通过对致病基因的产前筛查，避免这类患者的出现。”宋怀东说。

“在未来，分子诊疗无疑将是医学发展的一个主要方向，国家目前也在产科、儿科等科室进行试点，等技术和相应诊疗规范都初步建立起来，就可以在全国大范围地推广。”宋怀东说，随着分子诊疗时代的到来，未来我们可以根据病患遗传基因的不同，采用更个性化的治疗方案，这将是一种精准治疗的手段。