李军民：治白血病不只有化疗

在前辈的研究基础上，瑞金医院血液科新一代领军人物李军民将目光投向早幼粒细胞白血病的优化治疗研究，证明哪些患者能够用药物联合治疗替代化疗。如果能实现，这将是白血病治疗理念上的重大进步。

身体周刊记者 肖蓓

1964年，现任上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任、主任医师、博士生导师，兼任中华医学会血液学分会委员兼秘书、上海血液学分会副主委、中华医学会内科学分会青年委员。

李军民

在过去很长一段时间，白血病被认为是“不治之症”，化疗是唯一的治疗手段。而瑞金医院血液科创始人王振义院士发明的诱导分化疗法，开创了治疗癌症全新的思路，将化疗杀死癌细胞变为让癌细胞“改邪归正”。

本世纪初，瑞金医院血液学科提出了急性早幼粒细胞白血病治疗的“上海方案”，即全反式维甲酸和砷剂诱导分化和凋亡治疗早幼粒细胞白血病，这一治疗模式开创了国际上白血病治疗新的里程碑，使我国在这一领域达到国际领先地位。

在前辈的研究基础上，瑞金医院血液科新一代领军人物李军民将目光投向早幼粒细胞白血病的优化治疗研究，证明哪些患者能够用药物联合治疗替代化疗。如果能实现，这将是白血病治疗理念上的重大进步。

万级清洁病房

瑞金医院门诊20楼血液科“万级清洁病房”刚刚启用两个月，穿过一个不断吹风的帘幕，立即感受到一种前所未有的清新，空气中有一种淡淡的清香。而住在这里的重症血液病患者，不必再担心化疗时的细菌感染问题。

白血病，是血液系统恶性肿瘤的一个亚型，在全球十大肿瘤中位居第八、九位。随着工业化程度越来越高以及环境污染的恶化，全球白血病的发病率也越来越高。白血病的发病率在世界各国中相类似，约为3-4/10万。男性较女性略多。在我国恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第八位（男性）和第十位（女性）。

白血病起源于造血干细胞或祖细胞的恶性克隆性疾病，受累的细胞（白血病细胞）出现增殖失控、分化障碍和凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。

根据白血病细胞的分化程度和自然病程，一般分为急性和慢性两大类。前者白血病细胞的分化停滞于早期阶段，多为原始细胞和早期幼稚细胞，病情发展迅速，预后不佳，自然病程仅数月。后者白血病细胞的分化停滞于相对成熟阶段，病情相对缓慢，自然病程甚至可达数年。

根据白血病细胞起源，急性白血病和慢性白血病可以各自分为髓系白血病和淋巴细胞白血病，其中又可分为不同的亚型。成人的急性白血病以急性髓系白血病多见，而儿童则以急性淋巴细胞白血病为多。

血液恶性疾病尤其是白血病等血液恶性肿瘤的治疗，时常采用化疗甚至是大剂量化疗，由此导致机体免疫功能下降，极易并发各种感染，尤其在普通病房条件下开展大剂量化疗受到制约，给患者治疗带来更大的风险。

为此，今年10月份，瑞金医院血液科主任李军民引进法国等离子清洁系统，开设“万级清洁病房”，改善了危重病人感染的问题。这里采用了国际最先进的等离子空气消毒设备系统，使普通病区达到了万级清洁状态环境。十几台设备持续动态消毒灭菌，对空气中外源性的曲霉菌、SARS、炭疽、流感病毒、禽流感、超级菌等有害微生物进行消毒灭菌，同时，空气过滤系统将大于PM0.5颗粒物都被过滤掉了，PM2.5更是无所遁形。

瑞金医院血液科主任李军民说，“万级清洁病房的建设，参考了许多享誉国际的微生物检测机构如哈佛公共卫生学院、英国波顿健康保护局、法国国家科学研究中心等临床数据。该清洁病区的使用，有益于提高对危重病人的整体治疗质量，显著降低患者的感染发生率及由此带来的死亡率，预计抗生素的使用也将降低30%以上。”

诱导分化治疗

急性白血病非常凶险，在瑞金医院血液科的危重病人中，急性白血病患者不在少数，有些情况下化疗必须争分夺秒。

李军民刚刚抢救了这样一个患者。“前几天一个30多岁的急性早幼粒细胞白血病患者，进来时的白细胞高达17万，全身已经出现出血症状，小便都是血性的。我们立即收治病房马上予以化疗抢救，同时告知家属，患者的情况九死一生。一天后，患者的颅内还是出现了出血表现，但由于治疗及时，颅内出血量不是很多，再经过三天连续化疗，目前患者基本脱离生命危险。”

急性早幼粒细胞白血病（APL），是急性髓系白血病（AML）中独具特征的一种亚型，在初发AML中占10%~15%。这类白血病，一度是急性白血病亚型中恶性程度最高的一种，临床上有明显的出血倾向。患者的病程进展快速，生存期仅为数周至数月，早期死亡率非常高。

上世纪八十年代中期，早幼粒细胞白血病没有很好的治疗方法。“在治疗方面，含有蒽环类药物（DNR、IDA等）和阿糖胞苷的化疗成为了治疗早幼粒细胞白血病的一线方案，但化疗会加重患者凝血异常，增加早期死亡率。医生就面临一个两难的选择，化疗不行，不化疗也不行，患者几乎活不过半年。”李军民说。

1986年，瑞金医院血液科创始人王振义院士，用全反式维甲酸（ATRA）开始了急性早幼粒细胞白血病诱导分化治疗的新时代。第一个病人是一个5岁小女孩——头晕、乏力、恶心、持续高烧、咳嗽、牙龈出血并萎缩、便血……被诊断为急性早幼粒细胞白血病，而且已是晚期。王振义院士大胆使用全反式维甲酸作为诱导分化剂，试图让恶性细胞“改邪归正”。

此前，诱导分化只是一种理论的可能，国际上只有以色列科学家在小鼠实验中获得成功，但从未应用于临床。而全反式维甲酸通常也只是用于治疗皮肤病。风险可想而知。

幸运的是，奇迹发生了，小女孩一个月后完全缓解，之后用此方法治疗的病人效果都很好。这一发明也开创了治疗癌症全新的思路，将化疗杀死癌细胞变为让癌细胞“改邪归正”。全反式维甲酸的发现，对白血病治疗的进程和理念带来重大的改变。王振义院士提出白血病除了化疗、骨髓移植外，还有一种诱导分化治疗，创造了中国血液界在世界上治疗理念的创新。

李军民解释说，“肿瘤常规的治疗方法是用化学药物杀死肿瘤细胞，也就是化疗。化疗有一个缺点，不仅是把肿瘤细胞毒死了，正常细胞也受到了严重的损害。诱导分化治疗，则是加速肿瘤细胞的老化，让他自己成熟、老死。全反式维甲酸联合化疗可将完全缓解率进一步提高至90%~95%，患者6年的无病生存率为86%。”

而早幼粒患者的早期死亡，是一个至今仍未解决的世界难题。李军民说，“一般来说，如同上面所提到的病人，白细胞5万以上的急性早幼粒患者，一周之内的早期死亡率是很高的。由于早幼粒细胞白血病起病很隐匿，没有特异性表现。当患者觉得不舒服时，身体已经有明显的出血症状，因此要在出血情况还不严重时就进行争分夺秒的化疗抢救，就像打仗时，在敌人少时还有胜算。如果延误了抢救时机，生存的几率则越来越小。”

砒霜治疗白血病

当全反式维甲酸诱导分化治疗早幼粒细胞白血病的相关论文发表后，起初并未得到国际认可。于是王振义院士将药物寄给当时正在法国的陈竺、陈赛娟教授进行实验研究和临床治疗。试验中发现，人体中有维甲酸受体，正好可以与全反式维甲酸结合，从理论上证实了全反式维甲酸的作用机制。上世纪90年代初期，瑞金医院血液学科又有了第二次创新发现，这次是“毒药”砒霜。

自古以来，砒霜既是一种毒药，也是一种治病的良药，李时珍、孙思邈都曾提到砒霜的药效。西方十八世纪就有用砒霜治疗慢性髓细胞白血病。前期东北地区有中医医生将砒霜制成静脉制剂，初步发现早幼粒细胞白血病有疗效。他们提出与瑞金医院血液病研究所合作，对砷剂治疗早幼粒细胞白血病进行基础和临床研究。通过陈国强教授的研究发现，亚砷酸与维甲酸有异曲同工之妙，可以使白血病细胞凋亡。三氧化二砷（ATO）不仅对难治/复发患者有显著疗效，而且改善了初发患者的临床预后。

陈竺和陈赛娟教授回国后，继续对这两种特效药物进行了深入研究。研究发现，这两种药物联合使用具有协同作用，不但对白血病细胞进行分化凋亡，而且还能将白血病的干细胞“连根拔起”，意味着急性早幼粒细胞白血病已从一种高度致命的疾病，转变成一类能够治愈的急性白血病。

2000年后，瑞金医院血液学科提出了急性早幼粒细胞白血病治疗的“上海方案”，即全反式维甲酸和砷剂诱导分化和凋亡治疗早幼粒细胞白血病，目前该方案已逐步成为全国急性早幼粒细胞白血病治疗的一线方案。其十年生存率达到95%，在全球处于领先。

“过去认为，根治白血病的唯一方法就是骨髓移植，用药物治愈白血病，对世界的影响是巨大的。”李军民说，美国曾评选医学十大重要贡献，维甲酸和砷剂双双入选，美国人惊呼，“一个中心在一个病上发现两个特效药，上帝对他们太眷顾了！”王振义院士也因此在2011年1月14日获得“国家最高科学技术奖”。

用药物替代化疗

前辈的成就已经达到了一个高峰，未来的路如何走？“目前减少出血等相关并发症导致的早期死亡，将化疗药物用量最小化，优化治疗，降低疾病复发率，寻求最佳治疗方案成为未来发展的目标。”作为血液科新一代领军人物，李军民又在研究早幼粒细胞白血病的优化治疗，证明哪些患者能够用药物联合治疗替代化疗。

目前高危病人仍然需要在化疗的基础上进行诱导分化治疗，那么对一些低中危的病人能否抛弃化疗，只用药物治疗呢？如果能实现，这将是白血病治疗理念上的重大进步。

今年开始，李军民主持的国家863项目“早幼粒细胞白血病的优化治疗”，对早幼粒的分层治疗进一步优化，将证明哪些患者需要化疗，哪些不需要化疗。他计划对1000人做临床观察，目前已经完成了300多例，明年的国际会议上将公布中期数据。

“另外，我们还提出两个有待攻克的目标：（第一个问题）对于早幼粒细胞白血病的早期死亡，传统疗法是诱导分化治疗再加化疗药物组合治疗模式。如果第一时间进行大剂量化疗同时联合诱导分化治疗及特殊的止血治疗，这一模式能否破解早幼粒细胞白血病的早期死亡难题？第二个问题，对于复发病人进行全基因测序，从分子水平对早幼粒细胞白血病的复发原因进行更深入理解，找到干预的方法。期望在不久的将来使所有的早幼粒细胞白血病患者不再死亡。”

在今年10月份刚刚召开的中美医学论坛上，瑞金血液科与法国马赛肿瘤中心、美国洛杉矶的City of Hope肿瘤研究中心签署合作协议，将在白血病的基础和临床研究上深入合作，并将引入血液病的免疫治疗、移植治疗技术。“近年来，免疫治疗功能逐渐从骨髓移植中分离出来，不能骨髓移植的人也可以享受免疫治疗。”李军民说。这也将为早幼粒细胞白血病的复发治疗提供新的治疗手段。

在过去的20年中，基础研究和临床试验的进步在不断改善早幼粒细胞白血病的治疗，并将为其他白血病及恶性肿瘤带来新的启迪。毕竟，早幼粒细胞白血病只占急性非淋巴细胞白血病的15%，如何在其他类型的白血病上举一反三？

李军民说，“在医学转化型研究方面，瑞金血液学科目前正在将急性早幼粒细胞白血病这种靶向治疗的思路进一步拓展至其他类型的白血病等血液疾病。如联合应用冬凌草甲素和其他药物有可能使M2b型白血病获得更好的治疗效果，有希望为中国民族医药产业发展做出新的贡献。”