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“大脑杀手”脑胶质瘤,到底是一种什么病?

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胶质瘤被称为“大脑杀手”,是中枢神经系统内最常见的恶性肿瘤。我国成人脑胶质瘤的发病率为每年5~8/10万,五年病死率仅次于胰腺癌和肺癌。脑胶质瘤的杀伤力为何这么大?哪些人容易中招?又有哪些治疗手段呢?关于脑胶质瘤的种种疑问,一文为您解答!

脑胶质瘤到底是什么“来头”?

首先,很遗憾的是,脑胶质瘤的起源尚不十分明确。一般认为是神经胶质细胞前体细胞突变形成的肿瘤,在大脑当中生长,可推挤和破坏正常脑组织,引起相应的症状。

按照肿瘤的恶性程度,世界卫生组织将脑胶质瘤分为1~4级。1、2级为低级别脑胶质瘤, 3、4级为高级别脑胶质瘤。级别越高,恶性程度越高[1]。根据细胞种类不同可将成人弥漫性脑胶质瘤分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤等多种类型[2],不同种类的脑胶质瘤所对应的治疗效果和预后也不同

不同细胞类型的成人弥漫性脑胶质瘤的发病率也各不相同,其中以星形细胞瘤最多见,其次为少突胶质细胞瘤[4]。脑胶质瘤的发病年龄大多在21岁~50岁之间。目前脑胶质瘤的病因尚不清晰,暴露于高剂量电离辐射、高外显率基因遗传突变、特定细菌或病毒感染、亚硝酸盐食品等可能导致胶质瘤的发生[3]。

得了脑胶质瘤,痛的刻骨铭心?

“不知道世上为什么有这种病的存在,简直就是人间噩梦,太痛苦了。”这是一位脑胶质瘤患者的真实体会。

总体来说,发生脑胶质瘤后,患者的症状主要有两个方面的表现:

一是颅内压增高的症状,如呕吐、头痛、视力减退、复视等。

二是脑组织被肿瘤压迫和破坏所产生的局部症状,造成神经功能的缺失。对于低级别胶质瘤患者,超过半数以癫痫发作为首发症状。根据肿瘤的位置不同,可伴有失语、运动障碍、视野障碍、认知障碍、记忆力减退等,其头痛、呕吐等颅内压增高的症状出现相对较晚。对于恶性程度最高的胶质母细胞瘤的最大特点在于生长迅速、病程短,颅内压增高的症状相对明显,可出现头痛、呕吐、语言障碍、视盘水肿、精神改变、偏瘫等,严重者可出现意识障碍,个别患者因肿瘤出血,呈卒中样突然病情加重。

脑胶质瘤的诊断“金标准”是什么?

脑胶质瘤的临床诊断主要依靠头部CTMRI等影像学诊断。

对于出现恶心、头痛、呕吐的患者,可以采用头部CT作为影像学筛选方法。但因图像不够清晰,不能作为诊断依据。若CT发现异常,建议立即进行MRI检查。MRI成像提供身体软组织的清晰图像,对于胶质瘤的诊断和鉴别诊断十分重要。加用造影剂的增强MRI是脑胶质瘤患者术前诊断和术后定期复查的重要方法。采用立体定向活检或者开颅手术切除肿瘤后获取的标本,可对胶质瘤进行病理学诊断,确定病例类型和分子病理信息,是诊断的金标准。

脑胶质瘤怎么治疗比较好?

说到肿瘤,很多人都会想到放化疗。对于脑胶质瘤而言,治疗方式也不外乎是手术治疗、放化疗。

1.手术治疗

依据脑胶质瘤诊疗指南(2022版),脑胶质瘤的治疗需要神经外科、影像科、病理科、放射治疗科等多学科合作,针对肿瘤位置、大小等特点实施个性化的手术切除,根据病理学特点采用相应的后续辅助治疗方案,以此来尽可能延长病人的无进展生存时间和总生存时间,以使病人获得最佳的综合治疗效果[3]。

手术前,如果出现了头痛、恶心和视盘水肿等情况,应及时给予降颅压的药物(如甘露醇)来缓解高颅内压症状。主管医生会评估患者的肿瘤部位和大小,肿瘤与重要脑功能区关系等因素,综合考虑设计手术切口。

一般情况下,手术中会采取全麻的方式。对于累及重要功能区的脑胶质瘤,可采用术中唤醒技术,即在手术中降低麻醉剂量使患者在无痛状态下保持一段时间的清醒,通过一些简单任务(如动手、数数、图片命名等)定位和保护患者的重要脑功能区,以达到最大程度又安全地切除肿瘤。这种手术能在切除肿瘤的同时,大幅度提升对于脑功能的保护成功率[3]。

对于头部MRI影像学表现为低级别胶质瘤的患者,手术是最有效的治疗方式。选择合适的手术入路,在保留重要的功能结构的同时,尽可能的切除病灶。手术过程中切除顺序一般为先切除脑非功能区肿瘤,之后逐渐推进至大脑功能区附近。目前公认的安全切除范围应至少距离电刺激阳性区5mm[5]。

对于脑MRI影像学表现为高级别胶质瘤的患者,手术的目的主要为降低肿瘤负荷,减轻由高颅压和压迫引起的症状,维持较好的生存状态,创造辅助放、化疗条件,尽可能延长生存期。手术过程中尽可能多的切除病变是影响病人预后的重要因素[3]。但因高级别胶质瘤具有呈浸润性生长这一特性,术中将肿瘤完全切除常常比较困难。新型手术辅助技术,例如神经导航、术中超声、术中MRI、肿瘤荧光显像等可帮助医生判断有无肿瘤残留,从而实现肿瘤最大范围安全切除[3]

建议手术之后的4-6小时行头部CT检查,主要判断手术切除范围和术腔有无出血。手术之后的1~3天内进行头部MRI检查,明确颅内情况,同时作为之后复查的基线资料。

2.放疗和化疗

手术后,放疗和化疗是脑胶质瘤重要治疗手段,可显著延长患者的生存期。主要根据脑胶质瘤的级别、病理类型、肿瘤部分和切除程度的因素指导放疗和化疗方案。

低级别脑胶质瘤术后,放疗通常需要评估病人的预后风险,以此来制定相应的方案。对于肿瘤全切除且年龄小于40岁的病人,可密切观察如发现肿瘤进展后可再行治疗。对于年龄不大于40岁或肿瘤未全切除者,推荐行早期放疗。对于不同病理类型的患者,在放疗的同时是否应联合应用化疗还需要更多的研究证据来明确。高级别脑胶质瘤患者术后接受同步放化疗可获得显著的生存期延长。提倡术后2~6周开始放疗。对于胶质母细胞瘤强烈推荐放疗联合化疗(替莫唑胺),在放疗中与放疗后使用替莫唑胺,可显著地延长患者的总生存期。

少数患者放疗后会引起MRI上可见的放射性脑损伤:依据临床表现和发生的时间可分成三类:急性(6周以内出现)、亚急性(6周至6个月出现)和晚期(数月至数年出现)。急性放射性脑损伤的主要症状为颅内压增高的表现,如头痛、呕吐和视乳头水肿等,通常为可逆性表现,使用皮质类固醇激素可以缓解。晚期放射性脑损伤常为不可逆性和进行性,包括放射性坏死、脑白质病和其他各种脑血管病变

治疗脑胶质瘤,哪些新疗法值得关注?

脑胶质瘤的治疗一直是神经外科临床治疗的重点和难点。由于肿瘤生长的特性,常与正常脑组织分界不清并且大多位于脑功能区,术后可能会出现不同程度的功能障碍,因此手术风险较高,肿瘤切除率及患者功能的保存之间常常相互矛盾。随着现代科学技术的不断进步,陆续出现了新的技术,使胶质瘤治疗更加接近现代精准神经外科要求。

1.靶向治疗

新型分子靶向药物的多向临床试验正在进行中,是未来胶质瘤治疗的重要手段。新型的靶向抑制剂可以选择性的抑制下游细胞信号转导通路上的关键效应分子,从而起到抑制胶质瘤生长的作用。

从理论上讲,各条信号通路都能被特异性抑制。研究人员主要采用多个不同信号通路的联合治疗方案。然而,这种疗法的治疗效果往往不尽如人意,主要是由于血脑屏障的存在、肿瘤微环境的复杂性、肿瘤组织的异质性以及药物耐受性[6]。尽管靶向治疗的试验还未取得显著疗效,但生物标志物的应用使信号通路的富集效果更好,加深了对生物化学的指导,并且近年来一些新型给药方式如3D打印植入物、药物输送技术等[7],提高了未来靶向治疗的可行性。因此,生物标志物检测指导下的靶向治疗是用于个性化精准治疗的理想武器。

2.电场治疗

电场治疗主要是利用电场环境阻断细胞有丝分裂的过程,从而达到干预癌细胞增殖的作用。该疗法对肿瘤细胞具有高度的选择性。

近年来,新的研究表明电场治疗除了对抗肿瘤细胞的有丝分裂,还可以影响DNA修复、免疫应答、细胞渗透性、血脑屏障渗透性等一系列生物过程以引发的治疗效果,因此具有广泛的作用机制和治疗潜力[8]。临床前研究表明,应用了电场治疗的胶质母细胞瘤患者以及动物模型可以提高化疗的敏感性,将电场治疗加入化疗的患者比单独应用化疗有更长的生存机会[9]。

3.免疫治疗

目前越来越多的免疫相关的研究表明免疫治疗可对多种肿瘤有效。中枢神经系统中的免疫监视和骨髓细胞的作用十分复杂。大脑肿瘤微环境中浸润性免疫细胞主要为巨噬细胞,具有抑制免疫作用,通过将这种细胞以及其他的元素作为靶点,有望将“冷”的胶质母细胞瘤微环境表型转化为更“热”的肿瘤微环境表型[8]。目前,几种有前景的免疫疗法(如嵌合抗原受体T细胞免疫疗法、免疫检查点抑制剂治疗、溶瘤病毒及肿瘤疫苗等)正在临床实验中。期待未来胶质瘤的免疫治疗能够大幅度地改善患者的总体预后[10]。

4.激光间质热疗

激光间质热疗是现代精准神经外科的产物,它是MRI下的一种经皮微创手术,依靠光纤传导近红外激光产生热能作用于相应的位点,可以选择性地消融病灶部位。该技术最大优势在于不用开颅手术即可在MRI的实时引导和监测下,实现对脑深部病变的精准消融治疗[11]。激光间质热疗目前被用于一些局部复发性胶质瘤的个性化治疗。目前激光间质热疗治疗胶质瘤不断有新的研究进展,我国也在开展相关临床研究,期待未来大样本的研究结果报道[12]。

近年来,随着医疗科技水平的进步,脑胶质瘤的临床治疗已经取得了很大进步,我们也期待脑胶质瘤这一重大难治性疾病被攻克。

作者介绍:

王引言,首都医科大学附属北京天坛医院神经肿瘤外科四病区副主任,副教授,博士研究生导师。国家神经系统疾病临床医学研究中心PI。北京脑科学与类脑研究中心双聘研究员。中国医师协会脑胶质瘤专业委员会青委,世界华人医师协会智慧医疗委员会常委。入选北京市科技新星计划,北脑青年学者,北京市医管局“青苗”人才计划。

专注神经外科术中脑功能区的定位与保护技术,在脑胶质瘤影像基因组学方面深入研究。以第一/通讯作者发表SCI论文60余篇,期刊封面文章5篇。作为联合执笔人参编国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)》及《脑胶质瘤诊疗指南(2022年版)》。成果获2020年华夏医学科技奖一等奖(3/15)。

参考文献:

1. Louis, D.N., et al., The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol, 2021. 23(8): p. 1231-1251.

2. Ostrom, Q.T., et al., CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012-2016. Neuro Oncol, 2019. 21(Suppl 5): p. v1-v100.

3. 国家卫生健康委员会医政医管局, 中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会, 中国医师协会脑胶质瘤专业委员会, 脑胶质瘤诊疗指南(2022版). 中华神经外科杂志.2022. 38(8): p. 757-777.

4. Weller, M., et al., Glioma. Nat Rev Dis Primers, 2015. 1: p. 15017.

5. Magill, S.T., et al., Resection of primary motor cortex tumors: feasibility and surgical outcomes. J Neurosurg, 2018. 129(4): p. 961-972.

6. Yang, K., et al., Glioma targeted therapy: insight into future of molecular approaches. Mol Cancer, 2022. 21(1): p. 39.

7. Janjua, T.I., et al., Frontiers in the treatment of glioblastoma: Past, present and emerging. Adv Drug Deliv Rev, 2021. 171: p. 108-138.

8. Tan, A.C., et al., Management of glioblastoma: State of the art and future directions. CA Cancer J Clin, 2020. 70(4): p. 299-312.

9. Stupp, R., et al., Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. Jama, 2017. 318(23): p. 2306-2316.

10. Xu, S., et al., Immunotherapy for glioma: Current management and future application. Cancer Lett, 2020. 476: p. 1-12.

11. Schupper, A.J., et al., Laser hyperthermia: Past, present, and future. Neuro Oncol, 2022. 24(Suppl 6): p. S42-s51.

12. Bozinov, O., et al., Laser interstitial thermal therapy in gliomas. Cancer Lett, 2020. 474: p. 151-157.

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