上海
近日，浙江大学医学院附属第一医院/浙江中医药大学附属浙江省立同德医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“TIPIN Couples Epigenetic Rewiring to EGFR Stabilization and Lenvatinib Resistance in Liver Cancer”，本研究发现TIPIN在肝癌中因DNA低甲基化而上调，并与不良预后相关。TIPIN在体内促进肝癌的发生和进展。机制上，TIPIN与表皮生长因子受体（EGFR）结合，抑制c-Cbl介导的EGFR泛素化和降解，并激活下游ERK1/2信号通路，促进肿瘤增殖和转移。敲低TIPIN可加速EGFR周转，并使肝癌细胞对仑伐替尼更敏感。TIPIN 通过与 Tyr1045 界面竞争性结合来稳定 EGFR，限制其泛素依赖性降解，从而促进肝癌进展并导致对仑伐替尼产生耐药性。靶向 TIPIN–EGFR 轴可能成为治疗肝癌的有效策略。
肝癌治疗耐药的分子机制研究：当前临床挑战与未来突破方向
01
肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。其高死亡率主要源于基础肝硬化、临床就诊时已属晚期，以及现有全身治疗疗效有限。过去十年间，随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的引入，全身治疗选择不断拓展。靶向程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1和血管内皮生长因子（VEGF）通路的免疫检查点抑制剂联合方案也已进入常规应用，使生存期获得小幅改善。对于早期患者，手术切除和局部消融治疗是主要治疗选择。然而，根治性治疗后疾病复发以及对全身治疗产生耐药仍是重大临床挑战。因此，亟需阐明治疗耐药性的分子基础，以改善肝癌患者的预后。
TIPIN促进肝癌的生长与转移
02
为明确TIPIN如何促进肝癌发生，研究人员首先评估了其对肿瘤细胞增殖的影响。Huh7和SK-Hep-1细胞内源性TIPIN表达相对较高，因此研究人员选择这两株细胞进行后续功能实验。该选择有助于观察到明显的表型变化，并可靠地描述TIPIN缺失的生物学效应。TIPIN敲低显著抑制了细胞生长、集落形成、EdU掺入和肿瘤球形成效率。皮下和原位异种移植模型进一步表明，TIPIN缺失显著抑制了体内肿瘤生长。
迁移和伤口愈合实验结果表明，TIPIN抑制损害了细胞迁移和侵袭能力。细胞黏附实验也显示，TIPIN敲低后细胞黏附能力下降。相反，TIPIN过表达增强了细胞黏附和运动能力。免疫荧光染色显示，TIPIN抑制细胞中伪足减少，这与转录组分析结果一致。TIPIN敲低显著降低了转移结节数量和大小，并降低了总体转移率。从机制上看，TIPIN 的抑制下调了多种上皮-间质转化（EMT）相关蛋白。综上所述，这些结果表明，TIPIN 可增强肝癌的增殖、迁移、侵袭和转移进展。
TIPIN敲低抑制了肝癌细胞的增殖、细胞黏附、迁移和侵袭
结论
03
总之，这些发现提示内源性TIPIN高表达与仑伐替尼疗效不佳相关。TIPIN可能是一种有前景的生物标志物和治疗靶点，有助于优化肝癌的治疗反应。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.78638
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