上海
胆固醇是细胞生长的重要原料，也可以被癌细胞利用。在结直肠癌中，胆固醇异常积累能够支持肿瘤生长，因此，如何干预肿瘤中的胆固醇代谢，一直受到研究者关注。与此同时，肠道微生物能够将胆固醇转化为多种具有不同生物学作用的分子。这带来了一个值得探索的问题：能否借助细菌的代谢能力，将肿瘤可以利用的胆固醇，转化为能够抑制肿瘤的物质？
2026年11月10日，香港浸会大学王凯亮团队联合复旦大学附属肿瘤医院马延磊团队、广东医科大学胡显镜团队，在Nature Metabolism发表题为Microbiota-based modulation of intratumoral cholesterol metabolism for colorectal cancer treatment的研究论文。研究发现，一种由肠道微生物产生的胆固醇代谢物4-C-3，能够同时作用于结直肠癌的两个关键靶点EGFR和KRAS，在多种实验模型中抑制肿瘤生长。进一步研究显示，利用工程菌或天然产菌将胆固醇转化为4-C-3，可以降低肿瘤中的胆固醇水平，并提高4-C-3水平，为通过微生物代谢转化干预结直肠癌提供了实验依据。
研究首先从患者样本中寻找线索。研究人员发现，与健康人相比，结直肠癌患者粪便中的胆固醇水平升高，而4-C-3水平降低。这一变化在独立人群队列中也得到了验证。在患者的配对组织样本中，肿瘤组织同样表现出胆固醇积累和4-C-3减少的特点。这些结果提示，结直肠癌中的胆固醇代谢发生了变化，也为进一步研究4-C-3的作用提供了切入点。随后，研究人员比较了多种胆固醇代谢产物对结直肠癌细胞的影响，发现4-C-3表现出较强的生长抑制作用，并能够促进癌细胞死亡。这一作用也在患者来源的肿瘤类器官中得到验证。类器官是由患者肿瘤组织培养形成的三维模型，能够保留原始肿瘤的部分特征，因此为评估4-C-3的抗肿瘤潜力提供了更接近患者疾病的实验依据。
在此基础上，团队通过多种小鼠模型进一步验证了4-C-3的作用。无论是将癌细胞植入肠道建立的肿瘤，还是由患者肿瘤组织移植形成的模型，给予4-C-3后均观察到肿瘤生长受到抑制。在研究所采用的剂量和观察期内，小鼠体重、常规血液检测及主要器官检查未见明显异常。这些结果共同支持了4-C-3继续开展临床前研究的价值。
为了理解4-C-3如何影响肿瘤，研究人员对癌细胞中的基因表达和生长信号进行了分析，将关键作用环节锁定在EGFR。EGFR是位于细胞表面的受体，能够接收外界信号，推动细胞生长和增殖，也是结直肠癌治疗中的重要靶点。研究发现，4-C-3能够直接与EGFR的细胞外部分结合，干扰其与生长信号分子的结合，从而抑制EGFR及下游信号的激活。
研究中还有一个值得关注的现象：在部分对EGFR靶向药物不敏感的肿瘤模型中，4-C-3仍然能够抑制肿瘤生长。其中包括携带KRAS突变的模型。KRAS负责在细胞内部传递生长信号，某些突变会使它持续保持活跃，即使EGFR受到抑制，癌细胞仍然可以继续获得生长信号。因此，单纯抑制EGFR，难以充分解释4-C-3在这些模型中的作用。
进一步研究发现，4-C-3还能够直接结合KRAS的一种常见突变形式G12D，使其更稳定地保持在不活跃状态，并减弱其传递生长信号的能力。由此，4-C-3可以同时作用于EGFR和突变KRAS，从两个关键环节限制肿瘤生长。这一发现为解释其在相关耐药模型中的抗肿瘤作用提供了机制依据，也揭示了这个微生物代谢产物的双靶点作用特点。
在明确4-C-3的抗肿瘤作用后，研究团队进一步探索：能否利用细菌，将胆固醇直接转化为4-C-3？为此，团队对非致病性大肠杆菌进行了改造，使其表达能够完成这一转化的胆固醇氧化酶。在小鼠肿瘤模型中，给予这些工程菌后，肿瘤中的4-C-3水平升高，肿瘤生长受到明显抑制；缺少相应转化能力的对照菌则未表现出同样的效果。这些结果为利用工程菌将胆固醇转化为抑癌分子的策略提供了实验支持。
随后，团队将研究拓展到能够天然完成这一转化的细菌。他们发现，天然产菌Oscillibacter ruminantium能够将胆固醇转化为4-C-3，而且在结直肠癌患者中的丰度降低。这使患者样本中的发现形成了进一步联系：4-C-3水平下降的同时，能够产生它的细菌也有所减少。在小鼠实验中，给予这种天然产菌同样能够提高肿瘤中的4-C-3水平，并抑制肿瘤生长。
研究人员进一步将工程菌、天然产菌和直接给予4-C-3的方式进行比较，在多种小鼠模型中均观察到抗肿瘤作用，其中包括炎症相关肠癌和携带KRAS突变的肿瘤模型。细菌介导的转化伴随着肿瘤中胆固醇水平下降和4-C-3水平升高。对肿瘤组织的进一步分析还发现，这几种干预方式均能够减弱与EGFR相关的生长信号，为通过微生物代谢转化干预肿瘤提供了相互支持的证据。
这项研究将患者样本中的代谢变化、4-C-3的双靶点作用，以及细菌介导的胆固醇转化联系起来，把对肿瘤胆固醇的干预，延伸到了对其代谢去向的调控。通过微生物转化，肿瘤可以利用的胆固醇成为产生抑癌分子的原料，在降低局部胆固醇的同时，形成新的抗肿瘤作用。相关结果目前主要来自细胞、类器官和动物研究，其临床应用价值仍需进一步验证，但已为利用肠道微生物代谢能力开发结直肠癌干预策略提供了新的方向。
https://www.nature.com/articles/s42255-026-01655-0
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