南京中医药大学校长程海波等团队Phytomedicine: 揭示仙连解毒汤调节pMMR结直肠肿瘤向dMMR样表型发展增强抗PD-1疗效

【写在前面】：本期推荐的是由南京医科大学附属第一医院-江苏省慢性消化道疾病重点实验室肿瘤科癌症康复中心、南京医科大学癌症个性化医学协同创新中心、南京中医药大学第一临床学院-江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示仙连解毒汤调节pMMR结直肠肿瘤向dMMR样表型发展增强抗PD-1疗效。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Modulating pMMR colorectal tumors toward a dMMR-like phenotype by Xian-Lian-Jie-Du decoction enhances anti-PD-1 efficacy

背景

在晚期癌症（CRC）中，只有大约5%的患者患有DNA错配修复缺陷（dMMR）肿瘤，其对免疫检查点抑制剂（ICIs）有反应，而其余95%的患者患有熟练的错配修复（pMMR），其获益有限。

目的

研究中药制剂仙连解毒汤（XLJDD）是否可以将pMMR结直肠肿瘤调节为dMMR样表型，从而增强其对抗PD-1治疗的反应性。

研究设计

我们采用了一种综合方法，使用同源pMMR/dMR小鼠模型，结合体内疗效评估、机制解剖和生物活性化合物筛选，以阐明XLJDD如何克服免疫治疗耐药性。

方法

我们开发了一种pMMR/dMR小鼠模型，以评估XLJDD联合抗PD-1治疗的疗效。使用组织病理学评估、免疫荧光和流式细胞术分析检查治疗结果。通过转录组学、蛋白质组学和单细胞转录组学方法阐明了XLJDD作用的机制。此外，采用超高效液相色谱-质谱（UPLC-MS/MS）分析XLJDD的成分。

结果

我们证明，XLJDD使pMMR肿瘤对抗PD-1治疗敏感，其疗效与dMMR肿瘤中观察到的疗效相当。从机制上讲，我们发现pMMR肿瘤细胞通过下调和隐藏细胞表面的干扰素γ受体1（IFNGR1）来逃避免疫杀伤，从而削弱干扰素γ（IFN-γ）信号传导。XLJDD通过恢复IFNGR1丰度和膜定位来克服这种免疫逃避，从而放大IFN-γ-JAK2-STAT1信号传导并增强细胞毒性免疫反应。我们进一步鉴定了白果内酯A，一种XLJDD的活性成分，是稳定膜上IFNGR1和增强pMMR肿瘤免疫治疗敏感性的关键因素。

结论

这些发现确立了IFNGR1表达和膜定位是IFN-γ介导的肿瘤细胞杀伤的关键决定因素，并确定了XLJDD及其活性成分白果内酯A作为靶向该途径的药理学策略，为扩大抗PD-1治疗在pMMR CRC患者中的临床益处提供了理论基础。

图文摘要

【前言】

近年来，学术界对探索中药作为肿瘤免疫治疗的潜在调节剂越来越感兴趣。中医固有的组合方法和综合理论框架，以“强身（扶正）”或“除邪（祛邪）”等概念为例，与免疫疗法的原理密切一致，免疫疗法旨在恢复患者的免疫系统以靶向和消灭癌症细胞。许多经验制剂、单个化合物和中药提取物已被用于调节全身免疫，无论是作为独立治疗还是与当代西方疗法结合使用。仙连解毒汤（XLJDD）是一种临床验证的长期治疗CRC的中药配方，包括仙鹤草、黄连、苦参、薏苡仁，以及另外四种草药。植物名称已与https://mpns.science.kew.org/mpns-portal.尽管XLJDD在抑制CRC进展和复发方面的临床疗效已得到充分证实，但其在调节抗肿瘤免疫方面的具体作用需要进一步研究。

在本研究中，我们构建了等基因dMMR和pMMR结直肠癌癌症模型，并证明XLJDD可以增强pMMR肿瘤对PD-1抑制剂治疗的敏感性，使其与在接受免疫治疗的dMMR肿瘤中观察到的敏感性相当。机制研究阐明了XLJDD调节pMMR肿瘤表型向dMMR样状态转变的潜力。这一转变主要归因于XLJDD及其活性成分白果内酯A的免疫调节作用，其促进IFNGR1的表达和膜定位，并增强IFN-γ信号传导。增加IFNGR1的质膜表达，无论是通过XLJDD还是白果内酯A治疗，都能显著提高抗PD-1治疗结直肠癌癌症的疗效。

【结果部分】

1.实验设计示意图概览。

2.同源 pMMR 与 dMMR 结直肠肿瘤模型的构建与验证。

3.UPLC-HRMS 分析的总离子流图。

4.XLJDD在pMMR 肿瘤中增强了抗PD-1的疗效，与dMMR肿瘤中的效果相平行。

5.XLJDD将pMMR“冷”肿瘤调控为类 dMMR“热”肿瘤。

6.XLJDD增强肿瘤微环境中的细胞毒性免疫反应。

7.XLJDD在pMMR 癌细胞中增强 IFN -γ-JAK2-STAT1。

8.XLJDD 上调 IFNGR1的表达并促进其膜定位。

9.结直肠癌中 IFNGR1 的下调与患者不良预后相关。

10.XLJDD 稳定了 IFNGR1，并通过其活性成分 Bilobalide A 增强了 JAK2-STAT1 信号传导。

11.Bilobalide A使肿瘤对抗PD-1治疗敏感化。

12.XLJDD 和 Bilobalide A 在增强 pMMR 结直肠肿瘤对抗 PD-1 治疗的敏感性方面的机制模型。

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