协同促进肿瘤进展!上海交通大学医学院附属仁济医院等单位合作发文：胆囊癌中一个潜在的治疗靶点

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院/仁济医院嘉定分院（嘉定区中心医院）研究团队合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Circular RNA SMAD4 coordinates with m6A-dependent IGF2BP2 to promote gallbladder cancer development”，本研究中，研究人员鉴定出一种新型环状RNA，命名为circSMAD4。circSMAD4在胆囊癌（GBC）组织中上调，并与癌症进展呈正相关。在细胞质中，IGF2BP2稳定circSMAD4水平，而circSMAD4反过来抑制IGF2BP2的泛素化和降解，从而形成两者表达升高的正反馈环路。circSMAD4与IGF2BP2协同激活JAK2/STAT3信号通路和上皮-间质转化（EMT）信号通路。值得注意的是，在异种移植小鼠模型中使用CWI1-2处理后，circSMAD4诱导的肿瘤发生减少。本研究结果共同表明，circSMAD4 与 IGF2BP2 协同促进肿瘤进展，提示 circSMAD4-IGF2BP2 复合物是胆囊癌（GBC）的潜在治疗靶点。

胆囊癌分子机制与靶向治疗研究的挑战与展望

01

胆囊癌（GBC）是胆道系统中最常见且侵袭性最强的恶性肿瘤，预后极差，5年生存率约为5%～10%。手术切除仍是唯一可能实现治愈的治疗手段；然而，大多数患者在首次就诊时即被诊断为晚期，已无法手术，因此只能选择放疗、化疗和/或免疫治疗等替代治疗方案。过去几十年间，大量基础研究发现多种基因突变，以及包括编码蛋白和非编码RNA在内的多种分子调控因子，为GBC提供了多种靶向治疗策略。遗憾的是，其疗效有限，预后仍然不佳。因此，全面理解其密切相互作用及机制调控已成为一项重大挑战。

circSMAD4促进GBC细胞增殖和迁移

02

为研究circSMAD4在GBC进展中的功能作用，研究人员敲低circSMAD4，并在NOZ和GBC-SD细胞中过表达circSMAD4。通过一系列功能实验评估circSMAD4在GBC中的生物学作用。CCK-8实验、EdU实验和细胞克隆形成实验表明，敲低circSMAD4可降低GBC细胞的活力，而过表达circSMAD4可促进NOZ和GBC-SD细胞的生长。迁移实验显示，下调circSMAD4可抑制NOZ和GBC-SD细胞的迁移能力，而过表达circSMAD4可诱导细胞迁移。

为检验为 circSMAD4 过表达设计的质粒可能因环化效率不足而产生线性转录本的可能性，研究人员将 circSMAD4 质粒转染至 NOZ 和 GBC-SD 细胞，研究表明质粒转染后确实产生了 circSMAD4 的线性形式。随后，研究人员构建了一种对照质粒。该方法使研究人员能够严格表征其纯线性产物在细胞中的生物学功能。

为进一步在稳定表达条件下验证这些发现，研究人员构建了稳定表达 circSMAD4 或 lin-circSMAD4 的 NOZ 细胞系。为确定线性转录本是否在体内发挥促肿瘤活性，研究人员将稳定表达 lin-circSMAD4 或空载体的 NOZ 细胞皮下接种至裸鼠体内。第 28 天收获的肿瘤显示，lin-circSMAD4 组的肿瘤生长未见明显增加。综合这些体外和体内结果，circSMAD4 过表达后观察到的促肿瘤效应不太可能由 circSMAD4 表达载体产生的线性转录本所致，这支持环状 RNA 本身在胆囊癌进展中起主导作用。

circSMAD4 增强 GBC 细胞的增殖和迁移能力

结论

03

综上，本研究结果共同揭示了胆囊癌中一种此前尚未被表征的 circSMAD4-IGF2BP2 调控机制，并凸显了 m6A 依赖的环状 RNA-RBP 相互作用是一种潜在的治疗靶点。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70892

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