中国首个基于质粒DNA的治疗性HPV疫苗Ⅲ期数据公布：应答率背后，一条非手术之路走通了

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当地时间11月6日，VGX-3100的中国Ⅲ期研究（HPV-303CHN）在SITC年会以LBA口头报告形式首次公布核心数据：研究达到预设主要终点，VGX-3100组主要终点应答率52.5%（73/139），组间差17.2%（95% CI：2.7～30.6；P=0.025），差异具有统计学意义，并具有良好的安全性和耐受性。数据公布前不久，同一技术平台的INO-3107刚获FDA加速批准。这份成绩单，分量如何？

当地时间11月6日，东方略基于质粒DNA的治疗性HPV疫苗VGX-3100的中国Ⅲ期HPV-303CHN临床研究（CTR20201547），在SITC年会上以Late-Breaking Abstract口头报告（LBA Oral）的形式亮相。研究结果显示：

在207名随机分组的受试者中，139名接受VGX-3100治疗，主要终点应答率为52.5%（73/139）；68名接受安慰剂治疗，主要终点应答率为35.3%（24/68）。两组差异为17.2个百分点（95% CI：2.7～30.6；P=0.025），达到预设的统计学优效性检验标准。安全性和耐受性良好，无治疗相关严重不良事件。

VGX-3100是一款针对宫颈癌前病变（宫颈高级别鳞状上皮内病变，HSIL）的非手术方案，目标是在清除病变的同时，清除病变背后的HPV感染。而就在不久前，与它同一技术平台的另一款DNA药物INO-3107（商品名VOCERYQ™）刚刚获得FDA的加速批准。VGX-3100的这份数据站上了怎样的舞台，又意味着什么？

站上SITC：一张含金量很高的入场券

SITC（国际癌症免疫治疗学会）成立于1984年，研究方向聚焦肿瘤免疫治疗，是肿瘤免疫治疗领域的国际一流学术组织。其年会汇聚学术界、监管机构、政府和产业界的各方力量，是该领域规模最大的学术会议之一。

今年的SITC 2026是第41届年会，于11月4日至8日在美国凤凰城举行，并设线上参会，本届年会共收到近1200份摘要投稿。在这样的竞争中，LBA（Late-Breaking Abstract，最新突破性摘要）的门槛更高：只接收人体干预性临床试验的最新数据，强调新颖、可能改变临床实践的研究。

VGX-3100的中国Ⅲ期随机试验以口头报告形式入选今年SITC年会的LBA，口头报告意味着研究团队将在会场向国际同行完整展示数据，并直接面对提问与讨论。一款面向HPV相关癌前病变的治疗性疫苗，能走进肿瘤免疫治疗的主场，并通过这一类别的遴选，这本身就是对VGX-3100认可，也意味着其数据将在国际同行面前接受检验。

数据揭晓：主要终点达成，

52.5%的应答率意味着什么？

HPV-303CHN是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期注册临床研究，由中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授牵头，在全国22家医院开展，并设有数据安全监查委员会。该研究共入组207例患者，入组对象为18岁及以上、宫颈确诊感染HPV-16和/或HPV-18，且经病理学评判委员会确认为宫颈HSIL的女性。

受试者在第0日、第4周和第12周各接受一次VGX-3100（6 mg，1 mL）或安慰剂肌肉注射，每次注射后使用CELLECTRATM 5PSP器械进行电穿孔递送，用药时程12周。主要终点为第36周时，组织学检查无宫颈HSIL证据，且宫颈样本经HPV分型检测无HPV-16和/或HPV-18证据的受试者比例，即要求病变消退与病毒清除同时实现。这一复合终点门槛较高，也是临床医生同时关注的两项指标：HPV-16/18阳性者需转诊阴道镜，必要时取活检，有风险的才考虑切除。次要终点包括单独的组织学消退比例和病毒清除比例、无LSIL/HSIL的完全组织学消退比例等有效性指标；以及每次研究治疗后7天和28天内以及研究期间局部和全身不良事件（AE）的发生率和严重程度等安全性指标。

主要分析结果显示，在207名随机分组的受试者中，139名接受VGX-3100治疗，主要终点应答率为52.5%（73/139）；68名接受安慰剂治疗，主要终点应答率为35.3%（24/68）。两组差异为17.2个百分点（95% CI：2.7～30.6；P=0.025），达到预设的统计学优效性检验标准，表明VGX-3100在实现组织学逆转并同时清除HPV-16/18感染方面优于安慰剂。

52.5%应答率这个数字的分量，要放在入组人群和终点设计里看：入组的全部是高级别宫颈病变（CIN2/CIN3）患者，其中CIN3超过一半，治疗难度高于轻度病变或单纯的HPV感染，也是目前锥切手术的主要对象；主要终点则要求病变在组织学上不再有HSIL证据，同时检测不到HPV-16/18，而锥切切除的是病变组织，并不一定清除病毒，病毒持续存在正是部分患者术后复发的主要原因。研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，安慰剂组应答率为35.3%，说明相当一部分病变会自然消退，有对照才能读出VGX-3100相对安慰剂组17.2个百分点的净获益（95%CI：2.7～30.6；P=0.025）。

此前美国开展的两项国际多中心III期临床试验，由于主要终点的分析人群是生物标志物阳性人群，导致试验没有达到主要终点，但两项三期临床试验的全人群应答率均达到了统计学显著差异，在疗效趋势上与中国三期临床高度一致（中国临床主要终点的分析人群就是全人群），三项研究的结果相互支持。

对于HPV-303CHN中两组主要终点应答率整体更高的现象，可能与以下因素有关：

1）受试者依从性的差异是重要的一环：HPV-303CHN的受试者依从性非常高，所有患者都完成了三针给药，减少了因脱落、缺失终点数据带来的影响。

2）入组基线的差异可能也起到一定的作用：宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）在病理上分为CIN2（中度异型增生）和CIN3（重度异型增生/原位癌）两级，CIN2约有50%可在两年内自然消退，CIN3则相对较低。各研究入组人群的病变级别构成不同，会影响对照组的自然消退，进而影响两组的应答水平。

此外，人群的遗传背景与生活方式也可能相关，但以上均属探索性假设，有待后续研究验证。

次要终点中，病毒清除率尤其值得关注。VGX-3100组HPV-16/18病毒清除率为55.4%（77/139），高于安慰剂组的38.2%（26/68），组间差异为17.2个百分点。组织学逆转（包括组织学完全正常）的比例在VGX-3100组中均高于安慰剂组，结果方向与主要终点一致。此外，多项预设敏感性分析的结果与主要分析一致，进一步支持了主要终点疗效结果的稳健性。

HPV持续感染是宫颈癌前病变发生和进展的关键病因，也是锥切术后病变持续或复发的主要原因：术后高危型HPV不能转阴的人群，病变持续或复发的风险是转阴人群的8倍。因此，病变逆转的同时实现病毒清除，意味着治疗不止于清除病灶，指向的是对因治疗。

免疫原性分析显示，VGX-3100诱导产生了针对HPV-16/18的特异性体液和细胞免疫应答。探索性分析进一步观察到，HPV抗原特异性T细胞应答及其特定亚群的变化与临床疗效存在关联。这些发现与VGX-3100通过诱导HPV抗原特异性T细胞免疫发挥治疗作用的设计机制相一致，为进一步理解其临床疗效与免疫应答之间的关系提供了支持。

安全性方面，VGX-3100具有良好的安全性和耐受性。治疗期间，VGX-3100组和安慰剂组治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率分别为94.2%和94.1%，最常见的不良事件为注射部位疼痛（1-2级为主）。严重不良事件（SAEs）发生率分别为3.6%和2.9%，均未被判定为与研究治疗相关。两组总体安全性特征相近。

作为对比，切除性手术（LEEP、冷刀锥切）是宫颈HSIL目前的标准处理，疗效确切，但存在局限：术后病变残留或复发的比例约为7%～25%，高危型HPV持续感染的比例为8%～32.4%；锥切还可能带来出血、感染、宫颈管狭窄，以及后续妊娠中的早产、受孕困难等风险，术后半年内不建议受孕。VGX-3100虽不能完全替代手术治疗，却也为HSIL患者提供了另一种治疗选择。

该研究的主要研究者，中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授，从事妇科肿瘤临床和研究工作四十余年。吴令英教授表示，对于高级别宫颈上皮内瘤变（HSIL/CIN2和HSIL/CIN3）的治疗临床上主要行宫颈锥切术，包括冷刀或LEEP锥切术，但手术仍存在一些并发症的风险，如宫颈管粘连狭窄、宫颈变短等永久性的损伤；对有生育需求的年轻女性，有可能因宫颈机能不全致晚期流产、早产的风险随切除深度上升；而部分患者手术切除后HPV病毒持续存在，这也解释了为什么术后复发依然是临床必须面对的问题。

VGX-3100 的意义，在于它第一次给了我们一个非手术的药物治疗可能——清除病毒、逆转病变，同时保留宫颈完整的结构与功能。而最缺少有效选择的，恰恰是有生育计划的年轻女性，以及那些术后复发、不愿意或不能再次手术的患者。

吴令英教授表示：“作为主要研究者，很高兴有机会和全国多家中心的研究者共同完成这个全球首创治疗性 HPV 疫苗的三期研究，研究结果达到预设主要疗效终点。研究结果于11月6日美国癌症免疫治疗学年会（SITC）LBA口头报告。但需要提醒大家，目前报道的是第 36 周的主分析结果，长期随访仍在进行，产品尚未获批。 我们也期待VGX-3100获批上市，以填补相关的临床空白。”

先行一步的INO-3107：

它的获批，对VGX-3100意味着什么？

在HPV-303CHN数据公布前，另一条消息同样值得关注。当地时间10月30日，INOVIO宣布，美国FDA授予VOCERYQ™（INO-3107）加速批准，用于减少成人复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP）患者的手术频次。这是FDA批准的首个DNA药物。RRP主要由HPV-6/11感染引起，乳头状瘤在呼吸道反复生长，因此患者往往需要一次次接受手术切除。

获批依据的RRP-001研究（NCT04398433）纳入32例成人患者，其中26例在治疗前12个月内接受过至少3次手术，纳入疗效评估。这26例中有7例（27%，95%CI：12%-48%）在随访12个月时无需再次手术，达到完全缓解。安全性方面，常见不良反应以注射部位反应、头痛、乏力等为主，未出现4级或5级的常见不良事件，32例患者全部完成研究。

INO-3107和VGX-3100出自同一个平台，这是其获批值得放在这里谈的原因。两者都是INOVIO的质粒DNA药物：把编码HPV抗原的质粒送进人体细胞，让细胞自己表达抗原，由此诱导针对HPV的特异性免疫。递送的方式也一样，肌肉注射之后，立即用CELLECTRATM 5PSP器械给予电脉冲，INO-3107正是与这款器械联合获批的，VGX-3100的中国Ⅲ期研究，用的同样是这款器械。两者的差异在于所针对的HPV型别和适应症：INO-3107针对HPV-6/11，面向复发性呼吸道乳头状瘤病；VGX-3100针对HPV-16/18，面向宫颈高级别鳞状上皮内病变。

当然，两者所处的阶段不同。INO-3107获批依据的是26例疗效人群的单臂研究，VGX-3100的中国Ⅲ期则是随机、双盲、安慰剂对照的注册研究，临床试验设计并不相同。这两款DNA药物，是同一条技术路线在不同适应症上各自接受检验。

即便如此，INO-3107的获批仍然回答了行业共同关心的一个问题：“质粒DNA药物加电穿孔”这种组合，能不能走完监管审评、成为可以上市的药品。FDA给出的答案是可以，不过该适应症为加速批准，后续还需确证性研究验证临床获益。对VGX-3100来说，这意味着它所依托的平台和递送方式，不再是没有先例的新事物。

结语：

应答率之外，HPV-303CHN这项研究还牵动着几件更大的事。

对于患者来说，宫颈癌前病变患者的平均发病年龄约为32岁，正值生育年龄。目前的标准处理是手术切除，但手术可能带来生育力下降、受孕困难、早产等风险，而且切除的是病灶，并不一定针对病灶背后的HPV感染。如果一款治疗性疫苗能在不开刀的前提下，同时指向病变和病毒，对这些患者来说，就多了一个治疗选择。

对于国家目标来说，世界卫生组织提出的消除宫颈癌路径，核心是“907090”：到2030年，90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种，70%的女性在35岁和45岁前接受高质量筛查，90%确诊宫颈疾病的女性得到治疗。接种与筛查之外，治疗端长期以手术为主，非手术治疗是一块缺口。VGX-3100针对的正是宫颈高级别病变这一环，其国内Ⅲ期数据在SITC亮相，为填补这一缺口提供了新的可能。

对于行业来说，在同一个DNA药物平台上，INO-3107在HPV-6/11相关的复发性呼吸道乳头状瘤病上拿到FDA加速批准，VGX-3100则带着HPV-16/18相关宫颈癌前病变的Ⅲ期数据站上SITC：从呼吸道到宫颈，同一条技术路线正在不同的HPV相关疾病上陆续接受检验。这条路能走多远，还要靠更长期的随访数据和各国监管审评来回答。但具有非手术、保留宫颈解剖结构并同时针对病变和HPV感染的潜在优势，这已经不再只是一个设想。

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