上海
近日，首都医科大学附属北京友谊医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“Epigenetic silencing ofPDLIM4promotes colorectal cancer by impairing BTF3 autophagic degradation and activating PI3K/Akt signalling”的研究论文，本研究发现，在正常-腺瘤-癌序列中，PDLIM4蛋白呈进行性丢失，其驱动因素为DNMT3A介导的启动子高甲基化；PDLIM4表达降低与患者不良预后相关。与健康对照相比，结直肠癌患者粪便DNA中的PDLIM4甲基化水平也显著升高。机制上，PDLIM4基因敲除显著削弱了DNA去甲基化药物5-氮杂胞苷对结直肠癌的治疗效果。在体内AOM/DSS和异种移植模型中均抑制肿瘤生长。NTRK2被鉴定为连接BTF3与PI3K/Akt激活的潜在转录靶基因。
结直肠腺瘤向癌转化的分子机制研究进展与早期干预窗口
01
结直肠癌（CRC）仍是全球癌症死亡的主要原因。结直肠腺瘤是结直肠癌的主要癌前病变，而“腺瘤-癌”序列是其最重要的发展途径，约占病例的60%–70%。从正常上皮逐步进展为腺瘤，最终发展为浸润性癌，为早期检测和干预提供了关键窗口。然而，驱动这一早期恶性转化的确切分子事件仍未被完全阐明。
PDLIM4通n过与BTF3发生物理相互作用并对其发挥拮抗作用，从而发挥其肿瘤抑制功能
02
由于PDZ-LIM家族成员通常作为支架蛋白协调细胞内信号转导，研究人员假设PDLIM4通过特异性蛋白-蛋白相互作用发挥抗肿瘤作用。为绘制其下游互作组，研究人员在RKO细胞中进行了免疫共沉淀结合质谱分析（Co-IP/MS）。根据倍数变化和评分阈值，筛选出若干候选互作蛋白。鉴于基本转录因子3（BTF3）在结直肠癌及其他恶性肿瘤中已有充分报道的致癌作用，研究人员优先对其开展进一步研究。为评估该相互作用的临床相关性，研究人员采用免疫组化（IHC）检测了正常-腺瘤-癌序列临床样本中BTF3蛋白的表达。与PDLIM4的逐渐丢失相反，BTF3的表达从腺瘤到癌逐渐升高。随后的相关性分析证实，临床标本中 PDLIM4 与 BTF3 蛋白水平之间存在显著的负相关关系。
为确定BTF3是否作为介导PDLIM4缺失所致恶性表型的关键下游效应因子，研究人员进行了遗传挽救实验。研究人员在野生型（WT）和PDLIM4-KO SW480细胞中均使用siRNA特异性敲低BTF3。CCK-8、EdU掺入和集落形成实验结果一致，表明BTF3敲低减弱了与PDLIM4缺失相关的增殖增强表型。此外，沉默BTF3成功逆转了由PDLIM4敲除触发的凋亡抵抗和球体形成能力增强（干性）。综上所述，这些实验支持PDLIM4至少部分通过抑制BTF3相关致癌信号通路来抑制CRC进展。
PDLIM4 与 BTF3 相互作用，并在结直肠癌（CRC）进展过程中呈现相反的表达模式
结论
03
在本研究中，研究人员发现PDLIM4的DNA高甲基化介导的沉默是结直肠癌发生过程中的早期表观遗传事件。PDLIM4表达降低可促进增殖和干性，同时抑制凋亡。机制上，PDLIM4促进BTF3的自噬-溶酶体降解，并抑制PI3K/Akt信号通路。这些发现凸显了PDLIM4–BTF3–PI3K/Akt轴是结直肠癌中一条重要的调控通路。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70882
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