BRCA突变相关癌前病变的代谢重塑与分子机制解析

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遗传性乳腺癌和卵巢癌是全球女性健康面临的重大挑战，其共同的分子根源在于胚系BRCA1和BRCA2基因突变，使携带者终身面临这两种恶性肿瘤的患病风险。据统计，BRCA1突变携带者在70岁前患乳腺癌的风险高达57.0%–60.0%，卵巢癌风险为40.0%–59.0%；BRCA2突变携带者风险分别为49.0%~55.0%和16.5%~18.0%[1]‌。乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，每年新发病例超过230万，其中约5%–10%与遗传性基因突变相关，而BRCA1/2突变是最主要的遗传致病因素[2]。高级别浆液性卵巢癌（HGSC）作为卵巢癌中最具侵袭性的亚型，目前被认为主要起源于输卵管的分泌上皮。然而，BRCA突变携带者在乳腺和输卵管组织中发生恶性转化的最早分子事件仍未完全明确，且乳腺癌和卵巢癌在BRCA突变背景下的协同发病机制也亟待阐明。

2025年的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，一项由德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心等多个顶尖机构联合开展的单细胞转录组学研究对此展开探索（摘要号：PS2-13-07）[3]。该研究通过分析BRCA突变携带者和非携带者输卵管的单细胞图谱，在单细胞水平上揭示了BRCA突变相关癌变的早期代谢重编程特征，为早期风险预测、精准干预和新型治疗靶点的发现提供了重要的科学依据。

研究方法

本研究是一项基于单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的探索性研究，旨在通过高分辨率的单细胞分析技术，系统揭示BRCA突变携带者输卵管组织中细胞和分子水平的早期改变。研究样本来源于接受降低风险的输卵管卵巢切除术（RRSO）的患者，采用创新的脱落刷检技术获取输卵管上皮细胞。研究纳入了3例平均风险个体（非BRCA携带者）和11例高风险个体（BRCA突变携带者，其中BRCA1突变4例，BRCA2突变8例）的输卵管刷取样本。所有样本均使用10x 3'基因表达平台进行单细胞RNA测序，原始数据通过Cell Ranger进行初步处理，包括质量控制和双细胞去除，最终保留约200000个高质量细胞用于后续分析。数据处理采用Scanpy进行初始预处理，并利用scVI（单细胞变分推断）进行深度分析，通过整合单细胞转录组数据识别不同的细胞亚群、阐明差异基因表达模式，并系统探索卵巢癌发展的潜在分子驱动因素。研究还通过对比14份输卵管刷取样本与12份常规解离输卵管样本的单细胞图谱，验证了刷检技术捕获关键细胞群的有效性。

研究结果：输卵管刷检技术有效性与BRCA突变携带者代谢重塑的关键发现

• 脱落刷检技术有效捕获关键细胞群，揭示BRCA携带者独特的细胞组成特征

通过对14份输卵管刷取样本的单细胞RNA测序分析，并与12份常规解离输卵管样本进行对比，研究证实脱落刷检技术能够有效捕获输卵管内的关键细胞群。细胞分群分析通过经典标记物识别出8种主要细胞类型，包括上皮细胞、内皮细胞、肥大细胞等。与常规解离样本相比，刷取样本中内皮细胞和肥大细胞的占比显著减少，但上皮细胞的占比符合预期，证实该技术在靶向获取上皮细胞方面的优势。更重要的是，对比分析揭示了BRCA突变携带者和非携带者之间的细胞组成存在显著差异，凸显了肿瘤微环境在癌前阶段的复杂性变化。这一发现为理解BRCA突变如何重塑局部细胞微环境提供了重要线索，也为开发基于细胞组成的早期风险评估策略奠定了基础。

图2 离体输卵管组织与伞部刷取样本的细胞景观。对14份伞部刷取样本进行单细胞RNA测序，并与12份公开的离体输卵管数据进行比较。A：细胞分群的可视化图谱，展示不同细胞类群的分布。B：通过经典标记物识别出8种主要细胞类型。C：两类样本中的细胞频率显示，刷取样本中内皮细胞和肥大细胞显著减少，但上皮细胞的代表性准确。

• BRCA突变携带者分泌细胞中氧化磷酸化（OXPHOS）通路显著上调

在分泌细胞的亚群分析中，研究识别出输卵管刷取样本上皮亚群中的3个分泌细胞簇和2个纤毛细胞簇。深入分析发现，分泌细胞簇1高表达卵巢癌的关键转录因子SOX17，提示该细胞簇可能与癌变进程密切相关。热图分析显示，在BRCA突变携带者中，多个与OXPHOS通路相关的基因表达显著上调。通路富集分析进一步证实，BRCA突变携带者的输卵管分泌细胞中OXPHOS代谢通路活性增强，其中线粒体电子传递链、核糖体小亚基组装等多个代谢相关通路显著富集。这一发现在单细胞水平上揭示了BRCA突变携带者输卵管上皮细胞存在的代谢重编程现象，表明线粒体功能异常和氧化磷酸化亢进可能是BRCA相关癌变的早期分子事件。

3 BRCA突变携带者上皮分泌细胞中氧化磷酸化代谢增强。A：通过伞部刷取样本的上皮细胞亚群，利用典型标志物可鉴定出3个分泌细胞簇和2个纤毛细胞簇。B：分泌细胞簇1表达卵巢癌主转录因子SOX17。C：对该特定细胞簇的差异表达分析显示，BRCA突变携带者中多个参与氧化磷酸化通路的基因表达上调。D：携带者中该通路的上调证实了代谢增强。

总结与展望

本研究通过单细胞转录组学技术，在BRCA突变携带者的输卵管组织中首次系统揭示了与癌变相关的早期细胞和分子特征。研究证实，创新的脱落刷检技术能够有效获取关键细胞群，为重复采样和纵向研究提供了可行方案。更重要的是，研究发现BRCA突变携带者输卵管分泌细胞中存在明显的代谢重塑，表现为OXPHOS通路活性的显著增强。这一代谢异常很可能早于形态学改变，成为癌前病变的早期分子标志，为早期风险预测和精准干预提供了新的生物标志物和治疗靶点。

展望未来，结合空间转录组学、多组学整合分析和长期随访研究，将有助于全面理解肿瘤微环境内细胞类型的空间组织关系和分子相互作用网络。随着技术的不断进步和研究的深入，有望为战胜BRCA相关癌症带来更精准的预防策略和更有效的治疗方案，以进一步改善BRCA突变携带者的长期生存预后。

参考文献：

[1]王红霞，等. 中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识(2025年版)[J].中国癌症杂志, 2025, 35(7):710-734.

[2]Freihat O, et al. Global burden and projections of breast cancer incidence and mortality to 2050: a comprehensive analysis of GLOBOCAN data. Front Public Health. 2025;13:1622954.

[3]Chartreux Q, et al. Disrupted epithelial differentiation and mitochondrial remodeling as early events in BRCA-associated carcinogenesis. 2025 SABCS , Abstract PS2-13-07.

审批编号： CN-195049 有效期至：2027/9/17

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