PNAS | 田苗/Mochizuki团队揭示隐秘转录产物具有指导转座子精准清除的新功能

RNA 聚合酶 II（Pol II）介导的转录通常受到启动子及相关转录调控因子的精确控制。然而，转录起始并不总是局限于经典启动子。在某些基因组区域，Pol II 也能够从非经典位置启动转录，产生所谓的隐秘转录本。隐秘转录（Cryptic transcription）现象及功能曾在衰老、癌变等细胞中受到关注，但其发生机制和生物学意义仍未得到充分阐明。它究竟只是转录调控失常所产生的副产物，还是能够被细胞主动利用、承担特定生物学功能的调控过程？

近日，中国海洋大学海洋生物多样性与进化研究所田苗团队与法国CNRS人类遗传学研究所Kazufumi Mochizuki团队合作，在PNAS在线发表了题为Mediator-associated proteins andthesmall RNA–guidedPolycombrepressive complex enhance cryptic transcription for transposon exclusion的研究论文。该研究发现，Mediator互作蛋白Dima1与小RNA（sRNA）引导的Polycombrepressive complex 2（PRC2）协同促进特定基因组区域的隐秘转录；这些转录本进一步参与筛选出匹配转座子（TE）的sRNA，进而用于准确识别和清除TE。该工作初步揭示了四膜虫有性生殖过程中隐秘转录激活的调控机制，及隐秘转录产物具有介导TE精准清除的新功能。

隐秘转录：被忽视的转录现象，是否也有重要功能？

田苗和Mochizuki团队在研究单细胞真核生物四膜虫（Tetrahymena thermophila）如何精准清除TE的过程中意外揭示了隐秘转录产物的新功能。

四膜虫具有功能分化的两类细胞核：不含TE、持续转录mRNA的大核（MAC），富含TE、仅在有性生殖阶段转录的小核（MIC）。这一基因组格局形成于有性生殖阶段：减数分裂后，单倍体MIC所融合形成的合子核发育形成新生MIC及MAC（两者均富含TE）；接着，匹配TE的sRNA被靶向性地募集至新生MAC，指导TE的精准删除，从而产生不含TE的成熟MAC。然而，细胞如何能够精准地产生匹配TE的sRNA一直是领域内未能解答的问题。

围绕这一问题，研究团队首先证实了一个在有性生殖阶段特异表达、且与Mediator互作的蛋白Dima1能够降低转录起始的保真性，进而激活不含TE的MAC起始隐秘转录，所产生的隐秘转录本能够与指导DNA删除的sRNA互作，导致sRNA降解。由于最初的sRNA库源自TE和非TE区域，故上述互作能够清除非TE来源sRNA，进而选择性地保留了来源于TE的sRNA，因此，这些专一性匹配TE的sRNA便能被细胞用于精确地删除新生MAC基因组中的TE。

该工作表明，隐秘转录参与了一个具有明确生物学方向性的筛选过程：通过产生与非TE序列互补的 RNA，帮助清除不应保留的sRNA、筛选出靶向TE的sRNA，从而用于指导TE的精准删除。

sRNA与PRC2的另一面：促进隐秘转录

在进一步解析隐秘转录调控机制过程中，研究团队还发现，MAC来源的隐秘转录本与sRNA之间的相互作用，会在MAC相应基因组区域建立一种独特的转录状态，其主要特征是Pol II富集以及隐秘转录增强。从分子层面而言，隐秘转录本与sRNA的互作能够促进四膜虫PRC2的核心催化亚基Ezl1在这些区域聚集；而聚集的Ezl1能够将更多的Dima1和Pol II募集至这些区域。如此，三者通过正反馈的方式实现了特定区域的隐秘转录增强。值得注意的是，研究团队还证实了这一转录增强作用并不依赖PRC2的组蛋白甲基转移酶活性，揭示了PRC2的催化亚基作为一个支架蛋白而言，还具有转录激活的非经典功能。

四膜虫 隐秘转录调控工作模型

综合而言，该研究初步揭示了一种由Mediator互作蛋白、sRNA、PRC2所协同调控的隐秘转录调控模式。三者能够主动激活、且偏好性地增强sRNA靶向区域中的隐秘转录，从而偏好性地产生筛选sRNA的隐秘转录本。因此，从驱动机制和生物学功能方面增进了领域内对隐秘转录的认知。

这一份以四膜虫为材料的研究工作所发现的程序性隐秘转录激活现象、所鉴定的关键转录激活和调控因子，以及田苗团队近期在四膜虫非编码转录激活方面所取得的系列新进展（Tian et al., Current Biology., 2019; Cai et al., Nucleic Acids Res., 2025; Cai et al., Sci. China Life Sci., 2026）也使得原生动物四膜虫成为了研究隐秘转录等非经典转录激活机制和功能的新载体。

中国海洋大学在读博士研究生翟志昊为本论文的唯一第一 作者。田苗教授、Mochizuki博士为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2606005123

制版人：十一

学术合作组织

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