「老无力」有救了！Cell子刊：NMN再立功，肌肉量、耐力双双提升，但关键在脂肪？

派派一直觉得人的身体里藏着一条“任督二脉”，打通了，未必学得会降龙十八掌，但让肌肉保持年轻，应该八九不离十。

而在众多试图打通这条脉络的补剂中，NAD+ 一直被寄予厚望。

近期，中国医学科学院以及北京协和医学院的科学家们联合发表在《Cell Metabolism》上的研究[1]，就发现NAD+对肌肉的保护作用，主要涉及一条从脂肪到肌肉的跨器官通讯轴：当脂肪在接收到NAD+的信号后，会分泌一种名为 Serpina3n 的蛋白，减缓肌肉里的丙酮酸羧化酶（PC）的降解，扭转肌肉萎缩的局面。

NAD+抗衰是诈骗？

才不是，人家只是找了个“代打”！

关于NAD+是否能抗衰的争议的确不小，单就肌肉抗衰来讲吧。这项研究就发现，NMN （NAD+前体）居然长着两副面孔：打进老年小鼠体内明明能有效改善肌肉萎缩，可一到体外的细胞培养皿里，就跟失灵了一样，完全没反应。

图注：NMN处理后的体内小鼠肌肉细胞萎缩标志物显著减少，体外肌肉细胞则无改善

既然直接给肌肉细胞没用，说明NAD+充其量也就是个“传话的”，真正干活的另有其“人”。

科学家吧目光投向了脂肪，是因为脂肪本身就是一个极其活跃的内分泌器官。它不仅和骨骼肌紧密相邻，还会分泌一系列脂肪因子来调节骨骼肌代谢[2]。

那么，面对NAD+的信号，脂肪会做出什么反应？

为了验证这个猜想，科学家们给单独培养的脂肪细胞喂食了NMN，再收集它们的培养液，加到了萎缩的肌肉细胞的培养液中。效果堪称细胞界的“黑绷带”！原本萎缩的肌肉得到了明显的改善。进一步分析后发现，原来是培养液里脂肪分泌的某种蛋白质，发挥了改善肌肉萎缩的功效。

图注：NMN处理后的脂肪分泌蛋白显著修复了萎缩肌管的长度和直径。

为了查明这个蛋白的身份，科学家对NMN治疗过的老年小鼠皮下脂肪进行了高通量蛋白质组学分析。发现，发生变化的分泌蛋白高度集中在“负调控肽酶活性”通路——即专门负责阻止蛋白质被降解的通路，完美契合了抗肌肉萎缩的需求。

而在这些蛋白中，Serpina3n蛋白以最扎眼的变化幅度脱颖而出。

找到正主后，他们把这些蛋白直接注射到老年小鼠的肌肉边。一针下去，小鼠的肌肉量、握力、跑步距离得到了全线提升！

图注：高通量蛋白质组学筛选显示，Serpina3n是“负调控肽酶活性”通路中变化最显著的蛋白；Serpina3n处理显著提升了老年小鼠的骨骼肌重量（B）、握力（C）和跑步耐力（D）

不过，这还不算完。科学家反手做了一个“断供”实验：把脂肪细胞里的Serpina3n基因敲掉，然后再给小鼠注射NMN。你猜怎么着？抗衰效果直接清零！

这下实锤了：没有Serpina3n冲锋陷阵，NAD+ 补再多也是白搭……

图注：体外敲除脂肪细胞的 Serpina3n 后，使用NMN无法改善起肌纤维的萎缩，长度和宽度。体内敲低小鼠 脂肪细胞的 Serpina3n 后，使用NMN无法改善小鼠的握力、跑步距离、肌肉量

那么，NAD+究竟是如何在脂肪内部发号施令的？

简单来说，升高的NAD+激活了脂肪细胞内的转录因子STAT1，直接启动并促进了Serpina3n的基因表达。

图注：NAD+ 激活转录因子 STAT1，STAT1 进入细胞核后，直接结合并启动 Serpina3n 的基因表达。

但弄清这个信号源头只是第一步，这个被脂肪辛辛苦苦造出来的Serpina3n，进入肌肉后到底是怎么施展拳脚的？

Serpina3n的回春大法是什么？

那得先扒一扒Serpina3n的老底。简单来说，它是一种蛋白酶抑制剂，专门阻止蛋白质被降解。

为了揪出被保护的关键蛋白，研究人员对接受 Serpina3n 处理的老年小鼠肌肉进行了定量蛋白质组学分析。在所有变化的蛋白中，丙酮酸羧化酶（PC）的丰度最高。在后续实验中也证实了Serpina3n对PC只有防降解功效，而非促进其合成。

图注：最左侧红色边框中的丙酮酸羧化酶，是Serpina3n处理后，肌肉里丰度增加最显著的蛋白；丙酮酸羧化酶的mRNA含量并没有改变，表明其合成数量并没有变化；Serpina3n有效地延缓了丙酮酸羧化酶的降解速度。

因此，了解PC在肌肉中扮演什么角色变得至关重要。他们首先做了一个对比实验，分别敲低、过表达了PC后发现：这个酶算是在肌肉保护这个通路里小小“封神”了一把！

结果表明，敲低肌管中的PC会加剧肌管萎缩。这一结果在小鼠体内也得到了验证：而在小鼠体内敲低PC后，小鼠直接出现了骨骼肌萎缩、肌肉量减少、肌功能受损。相反，过表达肌管中的PC，则会明显缓解肌管的萎缩。

图注：敲低丙酮酸羧化酶会导致肌肉萎缩，功能受损；过表达肌管中的丙酮酸羧化酶可改善包括肌管长度、直径等萎缩特征。

既然PC如此关键，那还需要NMN或者Serpina3n吗？于是，科学家们敲低了小鼠骨骼肌中的PC，再分别给予Serpina3n和NMN，结果发现，不管给什么，肌肉量和运动能力全都没有恢复，抗衰效果原地清零！

图注：敲低丙酮酸羧化酶后再给小鼠注射Serpina3n或NMN，其骨骼肌重量、握力、跑步距离（肌功能）等全部未发生改善。

但这恰恰是科学家最纳闷的地方：PC原本是一个管能量代谢的酶，而肌肉萎缩是因为蛋白质的流失。看起来八竿子打不着，究竟是怎么扯到一起的？

肌肉抗衰离不开PC

前面说到，只要没了PC，不论是补充NMN或者Serpina3n，肌肉都救不回来。这说明 PC 酶是抗肌肉萎缩过程中不可或缺的核心环节。科学家顺藤摸瓜，发现它主要通过两条路径来支持肌肉的恢复：

No.1

促进原料生成

首先看看PC的“代谢老本行”，科学家对用 Serpina3n 处理的老年小鼠骨骼肌进行了代谢组学分析，观察到肌肉内的三羧酸循环（TCA cycle）中间产物广泛增加，各种氨基酸（如天冬氨酸、赖氨酸）也显著增多。

简单来讲，PC 酶的激活促进了这些代谢物的生成与积累，从而为蛋白质的合成备齐了充足的原料。

图注：（A）Serpina3n处理后，肌肉内三羧酸循环（TCA cycle）的中间代谢物全面上调（红色代表增加）；（B）多种氨基酸（如天冬氨酸、赖氨酸等）显著增多，它们正是合成肌肉蛋白的核心原料。

No.2

唤醒“施工队”

但光有原料，没有施工队可合成不了蛋白。接着往下查，发现丙酮酸羧化酶囤积的这些原料，伴随着掌管蛋白质合成的核心通路——mTOR信号通路的显著上调。

图注：肌肉蛋白通路分析显示，在Serpina3n作用下，mTOR信号通路被显著激活。

为了确认肌肉是不是真的在造蛋白，科学家给新合成的蛋白质按上了“同位素追踪器”。结果证实，Serpina3n让肌肉的蛋白质合成率大幅提升，约70% 的新生蛋白质都出现了显著增加。

而一旦敲低丙酮酸羧化酶，或者用雷帕霉素阻断 mTOR，由 Serpina3n 带来的这种蛋白质合成加速效应，便会立刻消失。

图注：（D）mTOR通路的激活需要PC酶参与；（E）敲低PC酶会阻断蛋白质合成；（F）同位素追踪表明，Serpina3n处理使约70% 的新生蛋白质发生显著增加，而敲低PC酶后，这一增加比例显著降低。

除了掌握肌肉合成的命脉，PC还为肌肉提供了一个额外的“体质升级”服务，转变肌纤维类型：

老年小鼠原本爆发力强但易疲劳的“快肌纤维”减少了，而有氧代谢强、耐疲劳的“慢肌纤维”比例显著增加，这与长期有氧运动带来的肌肉重塑效果类似[3]。

图注：（H）老年小鼠打Serpina3n，慢肌（MHC I）比例上升，快肌（MHC IIa）下降；（I）去除Serpina3n后给老年小鼠打NMN，肌纤维转变效果被削弱；（J）敲低小鼠的PC酶后再打Serpina3n或NMN。结果肌纤维类型不再发生转变。

最后，总结图奉上：

结语

逆转衰老是一个极其复杂的生理过程，涉及不同分子的相互合作与通路激活。在本研究中，NAD+ 对小鼠肌肉的抗衰效果，并非源于直接作用于肌肉，而是作为信号传递员，促进脂肪分泌 Serpina3n，去保护那个真正对肌肉有“再生”作用的丙酮酸羧化酶。

这也就解释了为什么此前单纯给老年人补充NAD+ 前体（NMN/NR）效果不佳[4]：机体的衰老本身就会导致脂肪组织的功能衰退[5]。当脂肪这个“信号中转站”变得迟钝，即便补足了NAD+，也很难有效唤醒它去分泌足量的Serpina3n，更遑论去保护真正具有抗衰作用的丙酮酸羧化酶了。

[本文名为《An NAD+-responsive adipose signal coordinates inter-organ defense against muscle atrophy》，发表于《Cell Metabolism》期刊，通讯作者为李隽，第一作者为梁娜、何佳等。本研究资助来源：本研究受国家重点研发计划（2022YFA1103803）、国家自然科学基金（32371221）、全国重点实验室专项经费（2060204）及中国医学科学院医学创新工程（2022-I2M-1-012、2021-I2M-1-050）资助]

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