AbMole 激动剂篇丨 Resmetirom（MGL-3196）：甲状腺激素受体β选择性激动剂，在脂质代谢与肝脏脂肪变性模型研究中的应用

摘要：Resmetirom（MGL-3196，AbMole，M3184，CAS No.：920509-32-6）是选择性甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，对甲状腺激素受体β的亲和力显著高于甲状腺激素受体α。Resmetirom能通过激活肝脏甲状腺激素受体β，调节胆固醇代谢与脂肪酸氧化相关基因的表达，在肝脏脂肪变性、高胆固醇血症与相关代谢模型的研究中应用较多。
一、Resmetirom的分子作用机制
Resmetirom（MGL-3196，AbMole，M3184）属于选择性甲状腺激素受体β激动剂。甲状腺激素受体β在肝脏高表达，激活后可上调胆固醇 7α-羟化酶与低密度脂蛋白受体相关基因，促进胆固醇向胆汁酸转化与低密度脂蛋白清除。值得注意的是，Resmetirom（VIA-3196）并不直接抑制脂肪酸合成酶，在动物模型中，其降脂与减少肝脂肪的作用主要经转录调控实现，该表型的出现需要一定的转录与翻译时间窗口。此外，还有研究证实，Resmetirom（VIA-3196）诱导的甲状腺激素受体β的选择性激活在降低小鼠胆固醇与肝脂肪含量的同时，避免了甲状腺激素受体α介导的对小鼠心脏与骨骼肌的副作用。
二、Resmetirom在细胞层面研究中的应用
在细胞层面，Resmetirom（VIA-3196，MGL-3196，AbMole，M3184）的常用浓度为 0.1~10 μM。Resmetirom 已在人肝癌 HepG2 细胞中用于THR-β受体激活的验证，1 μM 的Resmetirom处理HepG2 细胞24 h 可显著上调脱碘酶 1 与胆固醇 7α-羟化酶的 mRNA 水平。Resmetirom（VIA-3196）还在原代小鼠肝细胞中有所应用，涉及促进低密度脂蛋白摄取与胆固醇外流相关基因表达上调的研究。此外，在肝癌 Huh7 细胞的脂肪变模型中，有文献报道 Resmetirom（MGL-3196）处理可降低细胞内甘油三酯蓄积，其分子机制与Resmetirom（MGL-3196）增强了细胞的脂肪酸氧化与抑制脂质合成有关。在脂肪细胞模型中，Resmetirom（VIA-3196）还被用于区分甲状腺激素受体β与甲状腺激素受体α介导的产热与脂解效应。
三、Resmetirom在动物实验研究中的应用
在动物层面，Resmetirom（VIA-3196，MGL-3196，AbMole，M3184）能用于多种动物饮食诱导的代谢模型研究。Resmetirom在高脂高胆固醇饮食诱导的肥胖小鼠模型中，按 1~10 mg/kg 每日口服给药，小鼠的血清胆固醇与低密度脂蛋白水平下降 30%~50%，肝组织甘油三酯含量显著降低，而小鼠心率与骨骼肌指标无明显变化，体现其受体亚型选择性。Resmetirom 还在蛋氨酸胆碱缺乏饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝炎模型中有所应用，并能减轻小鼠的肝脂肪变性与炎症评分的相关研究。在兔与灵长类动物的高胆固醇血症模型中，也有 Resmetirom 降低胆固醇的研究报道。在实验动物中，Resmetirom 口服生物利用度较高，支持每日一次的给药方案。
四、Resmetirom相关细胞实验（文献参考举例）
该方案适配甲状腺激素受体β激活与脂质代谢基因调控检测。
细胞系：人肝癌 HepG2 细胞
检测指标与方法：Resmetirom（0.1、0.3、1、3、10 μM）处理 24 h；qPCR 检测脱碘酶 1、胆固醇 7α-羟化酶、低密度脂蛋白受体 mRNA；Western blot 检测低密度脂蛋白受体蛋白；荧光标记低密度脂蛋白摄取实验定量摄取率；设受体拮抗剂对照组。
给药浓度：0.1~10 μM
处理时长：24~48 h
参考文献：Grover G J, et al. Selective thyroid hormone receptor-beta activation: a strategy for reduction of weight, cholesterol, and lipoprotein (a) with reduced cardiovascular liability. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 2003, 100(17): 10067-10072.
*注：上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献调整。
五、Resmetirom相关动物实验（文献参考举例）
该方案适用于饮食诱导肝脂肪变性的体内干预研究。
动物模型：C57BL/6 小鼠高脂高胆固醇饮食诱导肥胖模型
配制：小鼠经口服给药，以 0.5% 羧甲基纤维素钠（CMC-Na，9004-32-4）悬液配制
给药剂量：1、3、10 mg/kg，每日 1 次口服，连续 4~8 周
给药方案：建模同期启动给药，每周监测体重与摄食量；终点取血测血脂谱，取肝组织测甘油三酯与胆固醇含量，行 HE 与油红 O（Oil Red O，1320-06-5）染色，qPCR 检测受体靶基因表达。
参考文献：Grover G J, et al. Selective thyroid hormone receptor-beta activation: a strategy for reduction of weight, cholesterol, and lipoprotein (a) with reduced cardiovascular liability. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 2003, 100(17): 10067-10072.
*注：上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献调整。*
总结
综上，Resmetirom（MGL-3196，AbMole，M3184，CAS No.：920509-32-6）作为一种选择性甲状腺激素受体β激动剂，可用于脂质代谢调控、肝脂肪变性与高胆固醇血症模型的细胞与动物实验。其受体亚型选择性为代谢研究提供了调节工具。
*本文所述均为科研试剂，仅供科学研究参考
参考文献
[1] Grover G J, Mellstrom K, Ye L, et al. Selective thyroid hormone receptor-beta activation: a strategy for reduction of weight, cholesterol, and lipoprotein (a) with reduced cardiovascular liability. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 2003, 100(17): 10067-10072.
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