Nat Microbiol | 曹云龙团队与合作者揭示新冠变异株BA.3.2.2偏向儿童传播的免疫学机制

新冠病毒（SARS-CoV-2）的持续演化不断挑战着人群已有的免疫保护。近年来，Omicron变异株通过逐步积累突变，持续逃逸疫苗接种和既往感染诱导的中和抗体。然而，近期出现的高度变异分支BA.3.2.2却呈现出不同寻常的流行特征：与其他主要流行变异株不同，BA.3.2.2在全球多个地区的儿童群体中表现出明显的感染富集现象。回答为什么这一变异株更容易突破儿童的免疫防线，以及不同年龄人群的免疫历史如何影响病毒的传播与演化十分重要。

2026年10月26日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）曹云龙团队联合昌平实验室、中国科学院深圳先进技术研究院谭骁天团队、首都医科大学附属北京儿童医院陈祥鹏团队及相关医疗机构的合作者在Nature Microbiology杂志发表了了文章“Lack of ancestral SARS-CoV-2 imprinting promotes Omicron sublineage BA.3.2.2 infection in children”。研究团队结合全球病毒基因组监测、人群血浆中和分析、单B细胞抗体组测序及病毒突变功能实验，揭示了不同免疫印记背景下的抗体组成差异如何影响BA.3.2.2的免疫逃逸，为理解新冠病毒的年龄相关传播特征及未来演化方向、指导最新的疫苗策略提供了新的证据。

BA.3.2.2是Omicron BA.3的高度变异后代，呈现不同于XFG、NB.1.8.1渐进演化的跨越式演化（saltation）。研究团队首先通过分析GISAID中2025年12月至2026年5月的病毒流行数据表明，XFG和NB.1.8.1主要见于成人及老年人群，与一般情况类似；而BA.3.2.2在17岁及以下人群中显著富集，0—9岁儿童尤为突出；这一异常的趋势在欧洲、北美和亚洲多个国家均可观察到。

为了找到这一异常现象的相关因素，研究团队分析了多国的疫苗覆盖率数据，表明儿童接种原始株疫苗的比例更低、时间更晚，提示BA.3.2.2的年龄分布可能与原始株免疫印记（immune imprinting）差异有关。免疫印记指早期抗原暴露塑造后续应答，使机体优先召回针对初次暴露毒株的记忆抗体。传统观点认为，原始株免疫印记会限制对Omicron新变异株的特异性应答，印记较弱者反而更易产生针对性抗体。但BA.3.2.2在儿童中的异常流行提示，这种印记有时也可能意外地提供保护。

图1 BA.3.2.2在儿童群体中的异常富集及不同年龄人群的原始株疫苗接种情况。A为主要变异株的全球流行趋势，B、C为不同变异株的年龄分布，D为不同年龄人群的疫苗接种覆盖率。

为探究其免疫学基础，研究团队募集两组儿童队列：未接种疫苗但经历过Omicron感染的低龄儿童（n=16），以及接种过原始株灭活疫苗的学龄儿童（n=16）。未接种儿童对XFG等近期Omicron变异株有较强中和能力，但16人中有13人对BA.3.2.2的中和水平低于检测限。接种过原始株疫苗的儿童则保留了更强的BA.3.2.2中和活性。这表明BA.3.2.2能选择性突破缺乏原始株免疫印记人群的抗体防线，而年龄因素可能也只是其在儿童群体中富集的表面原因，更深层次的影响因素则是免疫印记强度。

为了直接确定这一现象是否由免疫印记强度而非年龄本身决定，研究团队进一步比较了具有不同疫苗接种历史的成年人。结果呈现相同趋势：原始株免疫印记较强的mRNA疫苗接种者，对XFG等近期变异株的中和能力通常较弱，却比仅接种灭活疫苗者更有效地中和BA.3.2.2。在北京和天津的1,003份随机人群血样中，高免疫印记组对BA.3.2.2的中和阳性率为77%，高于低免疫印记组的39%和未接种组的24%，支持这一差异并非单由年龄造成。

单B细胞V(D)J测序进一步揭示了不同印记水平人群中的抗体组成差异。高免疫印记人群富集IGHV3-53/66编码的经典Class 1公共抗体，可识别ACE2受体结合区域，并保留交叉中和能力。低免疫印记人群则更多产生Omicron特异性Class 1/4抗体（包括IGHV2-5和IGHV5-51编码）。通过87株单克隆抗体的中和测试，团队验证了二者的差异，45株IGHV3-53/66 Class 1抗体普遍保留对BA.3.2.2的中和活性；而42株IGHV2-5/IGHV5-51相关Class 1/4抗体中，仅2株仍具中和能力。

因此，BA.3.2.2能逃逸弱免疫印记人群中占优势的Omicron特异性抗体，却仍受强免疫印记人群中经典Class 1公共抗体制约，为其在儿童中富集提供了分子解释。

BA.3.2.2虽然能够有效逃逸儿童及弱免疫印记人群中的优势抗体，但仍受到成年人中广泛存在的IGHV3-53/66公共抗体的限制。那么，这一变异株是否可能通过进一步突变，获得同时逃逸不同人群抗体的能力？

为回答这一问题，研究团队构建了携带不同突变的BA.3.2.2假病毒，系统评估其抗体逃逸、ACE2受体结合及细胞进入能力。结果发现，F456L及其与L455F形成的组合突变能够进一步削弱经典Class 1抗体的中和活性，同时保留较好的ACE2受体结合和假病毒进入能力。这些实验结果提示，BA.3.2.2具有通过额外突变进一步突破强免疫印记人群抗体防线的潜在演化路径。如果这一变异株持续在缺乏原始株免疫印记的人群中传播，并逐步获得针对Class 1公共抗体的逃逸突变，未来可能形成同时逃逸儿童和成年人优势抗体的新分支。

长期以来，免疫印记通常被视为限制人体适应新变异株的重要因素。然而，这项研究表明，免疫印记的保护作用并非一成不变，而是取决于病毒的抗原特征与人群抗体库之间的相互作用。针对原始株建立的免疫记忆虽然可能削弱对部分近期Omicron变异株的特异性应答，却也能够保留具有广泛交叉中和能力的经典公共抗体，从而在面对某些高度变异的病毒时发挥关键保护作用。

该研究从全球流行病学、人群血清学和抗体分子机制等多个层面，揭示了不同免疫历史如何塑造新冠病毒的免疫逃逸与人群传播特征，进一步加深了对病毒演化与群体免疫共同作用的理解。研究也提示，未来疫苗设计需要兼顾对当前流行变异株的特异性保护以及对更广泛抗原变异的广谱交叉保护，为建立覆盖不同年龄和免疫背景人群的免疫防线提供新的思路。

北京大学生物医学前沿创新中心、昌平实验室曹云龙研究员，中国科学院深圳先进技术研究院谭骁天副研究员，以及首都医科大学附属北京儿童医院陈祥鹏研究员为论文共同通讯作者。北京大学生物医学前沿创新中心、昌平实验室博士生牛潇与深圳市罗湖区妇幼保健院熊丹为论文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41564-026-02526-w

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