ESMO 2026主席论坛｜徐瑞华院士领衔CLARITY-Gastric01研究重磅发布：Sone-Ve显著延长CLDN18.2阳性晚期胃癌后线OS

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ESMO发布里程碑数据：CLDN18.2靶向ADC III期研究达成OS阳性，2L+中位OS近似翻倍（10.6个月 vs. 6.4个月），为CLDN18.2阳性晚期胃癌提供新的III期证据。

北京时间2026年10月26日，CLDN18.2靶向抗体药物偶联物（ADC）Ⅲ期研究CLARITY-Gastric01（CG01）以最新突破摘要（LBA7）口头报告形式在ESMO主席论坛公布主要分析结果。这项由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院士担任主要研究者、覆盖19个国家175家中心的随机Ⅲ期试验，回答了CLDN18.2靶向治疗在胃癌二线及后线（2L+）能否转化为总生存期（OS）获益这一关键问题[1]。研究达成OS阳性结果：2L+人群接受Sone-Ve治疗的中位OS达到10.6个月，死亡风险降低42%（HR=0.58）。这为Sone-Ve在CLDN18.2阳性晚期胃癌后线治疗中的应用提供了确凿的Ⅲ期生存证据，标志着该药成功完成了从早期临床探索向高级别循证证据的跨越。

这项研究不仅以OS为主要终点证实了Sone-Ve相较于标准治疗的生存优势，更通过≥25%任意染色强度入组及亚组分析，支持了其在不同CLDN18.2表达水平亚组中高度一致的生存获益。这提示，对于CLDN18.2阳性晚期胃癌的临床决策，不再局限于“有无靶点”，而需根据具体表达阈值去匹配合适的药物类型。

破局晚期胃癌二线及后线治疗困境：CLDN18.2靶向ADC的崛起与临床契机

胃癌是全球高发且高死亡的恶性肿瘤。GLOBOCAN 2024最新统计显示，全球每年新发约98.0万例、死亡约64.2万例，中国新发病例约占全球三分之一[2]。晚期胃癌患者总体预后较差，治疗选择有限。随着分子分型指导下的精准治疗不断深化，针对HER2、CLDN18.2等靶点的药物研发与临床探索日益丰富，为胃癌患者提供了更为丰富的个体化治疗选择[3,4]。

CLDN18.2作为一种紧密连接蛋白，特异性表达于正常胃黏膜上皮。当肿瘤恶性转化导致细胞极性丧失时，其表位得以暴露于细胞表面。根据阳性判定阈值的不同，CLDN18.2在胃食管癌中的表达率可达40%—80%[5]，这一较高的靶点阳性率，使其成为一个极具临床价值的靶向治疗靶点。

但面对如此广泛的表达分布，现实却给出了残酷的答案：在明确了CLDN18.2临床价值后，能否真正改善CLDN18.2阳性晚期胃癌患者的生存预后？目前，以化疗或抗血管生成药物为基础的标准方案，其在2L中的中位OS不足10个月；三线及以后（3L+）的单药化疗，中位OS获益更是不足6个月[6,7]。面对传统系统治疗在后线长期存在的疗效瓶颈，临床亟需能够打破僵局的新型治疗策略。

在此背景下，ADC药物的出现为CLDN18.2阳性胃癌的后线治疗注入了新的可能。该类药物兼具靶向抗体的精准识别与细胞毒性载荷的强效杀伤能力，并可通过“旁观者效应”进一步覆盖靶点低表达或表达不均一的病灶。在早期探索中，多款CLDN18.2 ADC已显示出明确的抗肿瘤活性与生存延长潜力，但受限于小样本单臂设计，尚缺乏Ⅲ期确证。本次ESMO公布的CG01研究，以Ⅲ期OS阳性结果，完成了从初步获益向确证性临床证据的跨越。

从首创机制到Ⅲ期确证：Sone-Ve全面解读CLDN18.2阳性胃癌二线及后线生存获益

Sone-Ve是一款具有差异化分子设计的CLDN18.2靶向ADC。其由特异性靶向CLDN18.2的人源化抗体（CM311）通过蛋白酶可裂解连接子，与微管破坏载荷单甲基澳瑞他汀E（MMAE）共价偶联而成。药物内吞后释放的MMAE具有高膜通透性，不仅能杀伤靶向结合的阳性细胞，还可通过“旁观者效应”扩散至邻近低表达或不表达细胞。这一机制克服了CLDN18.2靶点空间异质性的局限，从而在更宽泛的表达阈值下实现抗肿瘤作用。

早期临床探索中已初步验证了Sone-Ve的机制优势：Ⅰ期（KYM901）研究中，Sone-Ve在重度经治的晚期胃癌患者中展现出确切的生存获益潜力[8]；随后开展的Ⅱ期扩展研究进一步在更大样本的单药队列中评估了Sone-Ve的疗效与安全性，其在胃癌及胃食管结合部癌等不同原发部位中展现出了稳定且一致的抗肿瘤活性[9]，为后续开展确证性研究奠定了坚实基础。

为在更广泛人群中验证其临床获益，确证性Ⅲ期CG01研究应运而生。该研究是一项全球多中心、随机III期研究，覆盖19个国家、175家中心，在入组标准上要求肿瘤组织在任意染色强度下≥25%的肿瘤细胞表达CLDN18.2，并涵盖2L+治疗人群。患者按1:1随机分配至Sone-Ve（2.2 mg/kg Q3W）治疗组或研究者选择的标准治疗组（图1）。

图1 CG01研究设计

截至数据截止日期，CG01研究共纳入532例CLDN18.2阳性晚期胃癌、胃食管结合部癌或食管腺癌患者，分别接受Sone-Ve（n=267）或研究者选择的标准治疗（n=265）（图2）。

图2 两组患者基线特征

OS双线获益，跨表达水平高度一致

针对3L+人群的OS主要终点显示，Sone-Ve组的中位OS达到10.0个月，而对照组仅为5.0个月，死亡风险较对照组下降53%（HR=0.47，95%CI 0.36–0.62，P<0.000001），两组的12个月OS率分别为38.1%与18.1%（图3）。

在2L+意向治疗人群（ITT）中，中位OS达到10.6个月，对照组为6.4个月，死亡风险降低了42%（HR=0.58，95%CI 0.47–0.73，P=0.000004），12个月OS率分别为42.6%与27.8%（图4）。这一结果证实，Sone-Ve的生存获益在更早线的2L+ITT人群中同样得到确证。

然而，这种整体获益是否在各表达水平区间内分布一致？预设的表达亚组分析给出了答案：≥75%高表达人群（HR=0.59）与25%—<75%中低表达人群（HR=0.63）的获益趋势高度一致，这表明Sone-Ve在不同CLDN18.2表达水平的患者群体中均可带来一致的生存获益，从而为更广泛的患者提供了有效的治疗选择。

图3 3L+人群OS Kaplan-Meier曲线

图4 2L+ITT人群 OS Kaplan-Meier曲线

PFS未达显著，3L+趋势与OS一致

在OS取得显著获益的同时，作为双主要终点之一的2L+ITT人群PFS未达到预设的统计学显著性界值。经BICR基于RECIST v1.1标准评估，Sone-Ve组的中位PFS为4.2个月，对照组为3.8个月（HR=0.77，95%CI 0.62–0.96，P=0.053）（图5）。

在晚期消化道肿瘤中，PFS与OS不完全同步并不少见，这主要与后线对照组PFS基线较短导致统计效能受限有关；同时，CG01试验入组了高达60%的腹膜转移人群，这类人群由于胃壁增厚、恶性腹水等原因，影像学评估进展可能存在偏差。ITT人群中研究者评估的PFS HR=0.59，显著低于BICR评估的HR 0.77 (图5），也从一定角度说明了评价方法的偏差带来的影响。

因此，需结合患者特征、后续治疗和疾病进展评估等因素综合判断。在本研究中，Sone-Ve所展现出的确切OS获益，已为其在后线治疗中的临床价值提供了最确凿的证据。

图5 由BICR和研究者评估的ITT人群PFS

肿瘤缓解数据确凿，整体安全性可控

肿瘤缓解方面，ORR为23.3% vs 13.8%，DOR为8.5个月 vs 6.8个月，DCR为70.4% vs 55.6%，提示Sone-Ve在2L+ITT人群中具有可测量的肿瘤缓解和疾病控制。

安全性方面，Sone-Ve整体安全性可控。≥3级TRAE发生率为36.4%，低于对照组的44.8%；因不良事件导致停药的比例仅为3.1%。常见不良事件以恶心、呕吐等消化道反应为主，而MMAE载荷相关的严重周围神经病变（≥3级仅0.8%）及≥3级中性粒细胞减少（10.3% vs 25.1%）发生率均较低。这种良好的安全性特征，为后线患者维持足够的治疗暴露提供了保障。

图6 两组不良事件发生率

向更前线延伸，联合方案探索新契机

随着CG01研究在3L+及2L+人群中确证的显著OS获益，一个关键的临床问题随之浮现：这一生存优势能否向更前线治疗延伸？本次公布的亚组分析显示，2L单独人群的OS HR为0.88，未显示显著获益，提示Sone-Ve单药在更早线的应用仍有待验证。目前，CG02研究已启动一线Ⅲ期，评估Sone-Ve联合卡培他滨、联合或不联合AZD2936的疗效与安全性。同赛道中，已有数据提示CLDN18.2靶向ADC联合PD-1的一线去化疗方案具有概念可行性。Sone-Ve在25%阈值下定义的获益人群在一线是否同样成立，以及联合方案在更长的暴露时间下能否维持可接受的安全性轮廓，仍需CG02研究的随机对照数据来回答。

检测标准化：CLDN18.2靶向ADC的下一步临床布局

随着CLDN18.2靶向治疗向ADC、CAR-T等新型策略拓展，不同机制药物所采用的阳性判定阈值不尽相同：单抗的阳性标准为≥75%中等—强染色；CAR-T与双抗多设定为IHC≥2+且≥40%；而ADC的阳性阈值差异最大，从≥20%到≥75%不等，尚未形成统一标准。针对这一临床痛点，2026版CSCO胃癌诊疗指南[10]已鼓励对染色强度（1+/2+/3+）与阳性细胞比例进行详细报告，以指导差异化筛选。

CG01研究以≥25%任意染色强度入组，并证实了其在不同表达水平患者中一致的生存获益，提示该药的潜在获益人群范围得以进一步拓宽。然而，将研究设定的入组阈值直接应用于常规临床筛选，仍面临两大问题：①25%阈值的临床普适性。该标准目前仍为研究界定，尚不可直接等同于临床常规筛选的“金标准”。未来需积累更多真实世界数据，以明确不同表达水平患者的实际疗效差异。②检测体系的一致性与标准化。受检测平台、抗体克隆及病理医师主观判读差异的影响，低/中表达区间（1+与2+）的观察者间一致性显著低于3+区间。若缺乏统一质控，易导致“同为阳性报告，实际疗效异质”的临床偏倚。因此，亟需将弱染色的跨平台一致性纳入室间质评，并推进判读标准化。建立统一且精准的检测规范，是实现后续精准分层治疗的前提。

随着靶向药物的不断丰富，建立标准化、可重复的检测体系已成为精准治疗落地的先决条件。只有将表达数据转化为可靠的病理报告，临床医生才能真正依据患者的表达阈值，为其匹配最适宜的药物机制与治疗策略。

参考文献：

[1]Rui-Hua Xu, et al. CLARITY-Gastric 01 (CG-01): a Phase 3 study of sonesitatug vedotin (Sone-Ve) in second or later-line (2L+) advanced or metastatic Claudin 18.2 (CLDN18.2) positive gastroesophageal carcinoma (GEC). ESMO 2026, LBA7.

[2]Sung H, Filho AM, Laversanne M, et al. Global cancer statistics 2024: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 34 cancers in 186 countries. CA Cancer J Clin. 2026;76(4):e70090.

[3]Hong Y , Wang X T , Yu H ,et al.Precision oncology in gastric cancer: navigating molecular subtypes, therapeutic targets, and future horizons[J].Cellular Oncology, 2026;49(4):90.

[4]Choo R E , Sargsyan A , Khachatryan V ,et al.Advances in the management of metastatic gastric cancer: current strategies and emerging therapeutics[J].Nature Reviews Clinical Oncology, 2026, 23(6):441-458.

[5]Terán E, Pazo R, Caritá L, et al. Claudin 18.2 expression in gastroesophageal adenocarcinoma: biomarker overlap and association with clinical outcomes in a European cohort. ESMO Open. 2026;11(2):106053.

[6]Xu RH, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(12):1015-1024.

[7]Ma J, Cao D, Zhao Q, et al. Safety and preliminary efficacy of ATG-022 in patients with advanced/metastatic gastric cancer (CLINCH). J Clin Oncol. 2025;43(4_suppl):456.

[8]Ruan DY, Liu FR, Wei XL, et al. Claudin 18.2-targeting antibody-drug conjugate CMG901 in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KYM901): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2025;26(2):227-238.

[9]Raufi AG, Goyal L, Smyth E, et al. CLARITY-PanTumor01: A phase 2 trial of the claudin 18.2-specific antibody-drug conjugate AZD0901 (CMG901) in patients with CLDN18.2-expressing advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2024;42(16_suppl):TPS3163.

[10]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2026.

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