泛基因组：我们过去读错了人类DNA这本“书”

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2001年人类基因组草图的发布，被视作生命科学的里程碑事件，让人类自以为掌握了专属的生命遗传说明书。但历经二十余年科研探索，科学家发现这份经典参考基因组存在巨大短板：单一的个体模板，无法囊括全人类的遗传多样性。西湖大学团队重磅发布的千人级二倍体泛基因组研究，证实传统参考基因组缺失超4亿个碱基对，占据人类基因组13%。这些被长期忽视的基因序列，藏着罕见病、复杂疾病的核心致病密码，而泛基因组技术的突破，彻底重构了人类基因解读体系，开启精准遗传研究全新时代。

01 里程碑的遗憾：一份“残缺的人类生命说明书”

2001年，历时十余年、耗资数十亿美元的人类基因组计划（HGP）圆满收官，全球科学界为之震动。在当时的认知里，人类终于完整破译了自身的遗传密码，拿到了独一无二、标准答案式的生命说明书。依托这份基因组草图，后续二十余年，全球所有的基因测序、遗传病筛查、肿瘤基因检测、基因进化研究，全部以这套单一参考基因组为核心基准开展比对分析。

在很长一段时间里，科研界与医学界都默认：这套参考基因组足以代表人类的全部遗传信息。但随着高通量测序技术迭代、大样本量基因研究普及，一个无法回避的漏洞逐渐暴露：人类从来没有统一的、标准化的基因序列。不同种族、不同族群、乃至不同个体之间的DNA，存在海量的差异化片段，而这些差异化内容，几乎都被传统参考基因组彻底忽略。

通俗来说，传统人类参考基因组，本质上是拼接少数个体基因得到的“单篇范文”。它可以展示人类基因的基础框架，却无法容纳人类种群千万年进化、迁徙、演化形成的丰富遗传多样性。就像用一篇范文，去定义千万人的写作风格，必然会遗漏大量独特的、关键的信息，这也是长期以来基因检测存在诸多盲区的核心根源。

02 重大突破！13%的基因组“暗物质”被解锁

近期，西湖大学杨剑教授团队在国际顶级期刊《Nature》发表重磅研究，成功构建千人级中国人群二倍体泛基因组图谱（1KCP），包含1116个高质量二倍体基因组，彻底刷新了人类对自身基因组的认知，迈出了填补这一空白的关键一步。

研究数据显示，目前通用的传统人类参考基因组（GRCh38），存在惊人的序列缺失：累计丢失超4亿个碱基对，占人类完整基因组的13%。这部分在传统参考基因组比对框架下无法被识别和定位的序列，被科学家形象地称为基因组‘遗传暗物质’。

这张图包含 a-i 共 9 个子图，系统展示 1KCP 泛基因组的非参考序列规模、变异类型、变异频率、多类结构变异特征。其中 d 子图直观演示传统线性参考基因组难以刻画的嵌套变异、串联重复、大片段插入缺失这类复杂结构变异。这类变异不同于常规单碱基突变，结构更复杂、功能更关键，是调控人体发育、免疫代谢、疾病发生的核心遗传元件。

更关键的是，临床上大量疑难病症的致病根源，就隐藏在这片 “遗传暗物质” 中。无数罕见病患者、不明原因慢性病患者，在过往的基因检测中始终无法确诊病因，核心原因可能就是：致病变异位点落在传统参考基因组的缺失区域。这一推论尚需更多临床研究验证，但若成立，便能解释为何大量病例会陷入“查无病因、无药可治”的困境。很多罕见病家庭辗转多家医院，做了全套基因检测，始终找不到致病原因，很大概率就是卡在了这部分被忽略的遗传暗物质。

03 颠覆认知：泛基因组的核心革新逻辑

想要读懂泛基因组的价值，首先要彻底摒弃“人类基因有唯一标准答案”的固有思维。传统基因组研究的核心逻辑是归一化，强行用单一固定序列，匹配所有人类个体的基因数据，忽略种群差异、个体差异。而泛基因组的诞生，彻底推翻了这套固化体系，采用多元化、网格化的全新研究逻辑。

所谓泛基因组，并非简单拼接多个基因组序列，而是整合上千位不同血统、不同地域、不同族群健康个体的高质量二倍体基因组，通过精密算法构建出一套覆盖人类核心遗传变异的全景参照图谱。为实现千人规模高质量泛基因组构建，团队自主开发了PIGA联合组装方法，该方法在高度重复区域的解析精度仍有提升空间。

西湖大学本次千人级泛基因组研究，聚焦中国人群特异性遗传特征，填补了东亚人群泛基因组数据的空白。过往国际泛基因组研究多以欧美人群为核心，无法精准适配中国人群的遗传特点，导致国内基因检测、疾病研究存在种族偏差。而1KCP图谱的落地，精准捕捉了中国人群中频率较高、此前未被参考基因组收录的变异序列结构，大幅提升了国人基因检测的精准度与适配性。

在技术层面，泛基因组大幅缩小了传统测序的‘比对盲区’。以往基因检测只能识别参考基因组中存在的已知位点变异，而泛基因组可全方位识别已知变异、未知变异、稀有结构变异，大幅提升遗传变异检出率，让大量既往无法溯源的遗传性疾病，实现精准病因定位。

04 从科研到临床：泛基因组开启精准医疗新赛道

泛基因组的突破，绝非单纯的基础科研创新，而是直接落地、惠及临床诊疗、遗传病防控、生物医药研发的颠覆性技术，拥有广阔的应用前景。

在罕见病诊疗领域，全球超7000种罕见病，80%以上为遗传性疾病。受限于传统基因组检测盲区，超过半数的罕见病患者无法获得明确的基因诊断，错失最佳治疗与干预时机。泛基因组解锁了13%的遗传暗物质，极大拓宽了致病位点的筛查范围，为疑难罕见病的病因溯源、产前筛查、家族遗传风险评估提供了全新工具，助力罕见病精准诊疗体系完善。

在复杂疾病研究领域，糖尿病、高血压、精神类疾病、自身免疫病等多基因调控的复杂疾病，其发病机制与特殊基因结构变异密切相关。过往研究无法捕捉这类关键变异，导致疾病机制研究停滞、靶向药物研发受限。泛基因组图谱的完善，能够精准定位复杂疾病的易感位点与致病机制，为慢病防控、靶向新药研发提供全新靶点。

同时，在人类进化、族群溯源、遗传多样性保护领域，泛基因组也发挥着不可替代的作用。通过对比不同族群的泛基因组差异，科学家可以精准解析人类迁徙演化历程、基因适应性进化规律，解锁人类种群演化的终极密码。

05 小结

参考基因组是单篇标准化范文，局限单一、存在盲区；泛基因组是多元化的参照图谱，更全面地呈现了人类的遗传多样性——尽管它仍在不断完善之中。

人类的遗传密码，从来没有唯一标准答案，而是一张千万年演化形成的、庞大多元、动态交织的生命网络。过去二十余年，我们拿着残缺的模板解读生命，错过了无数关键信息；而泛基因组时代的到来，让人类终于读懂了完整的DNA生命之书，为精准医疗、生命科学研究打开了全新的未来。

参考文献

[1] Wang Y, Duan Z, Chen D, et al. The 1000 Chinese Pangenome empowers medical and population genetics[J]. Nature, 2026, 654(8117). DOI:10.1038/s41586-026-10315-y.

[2]吴家睿.泛基因组：观察生物多样性和统一性的新视窗[J].生命科学,2023,35(9):1115-1119.DOI:10.13376/j.cbls/2023122.

[3] 边培培,张禹,姜雨.泛基因组：高质量参考基因组的新标准[J].遗传,2021,43(11):1023-1037.DOI:10.16288/j.yczz.21-214.

来源：“分子生物学前沿进展”微信公众号

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