让癌细胞自己造毒药！日本科学家借肿瘤一氧化碳就地合成抗癌药

传统化疗就像一场“地毯式轰炸”，在攻击癌细胞的同时，也会误伤大量健康细胞。

如果能让药物只在癌细胞内部“现场生产”，副作用会不会小得多？日本科学家正在把这个设想变成现实。

日本理化学研究所开拓研究所的田中克典团队，开发出一种新方法：利用癌细胞自身产生的一氧化碳，在细胞内部合成抗癌药物。

相关成果发表在《自然·通讯》上，第一作者为川井真。

理化学研究所是日本规模最大的综合性科研机构之一。田中团队长期致力于在活体内开展化学合成的研究。

癌细胞的“把柄”：多余的一氧化碳

一氧化碳常被看作有毒气体，但人体细胞本身也会少量产生它。

研究人员注意到，肿瘤细胞往往会产生过量的一氧化碳。这一特点，正好可以成为识别癌细胞的“暗号”。

对研究人员来说，这是一种天然存在、无需额外添加的“触发信号”。只要善加利用，就能让药物自动找准目标。

团队的思路是：找一种化学催化剂，只有遇到充足的一氧化碳，才能把原料转化成抗癌药物。

这样一来，药物只会在癌细胞里生成，而一氧化碳不多的健康细胞则相对安全。

这有点像只在特定钥匙插入时才会启动的机关。钥匙是一氧化碳，锁则是化学催化剂。

他们选中的工具是一类叫“钯环”的有机金属化合物。它含有钯催化剂，能够利用一氧化碳合成一种叫菲啶酮的化合物。

菲啶酮的部分衍生物具有细胞毒性，已被用于一些抗癌药物中。

换句话说，钯环就像一台微型“化工厂”，一氧化碳是原料之一，产出的则是抗癌化合物。

给催化剂穿上“蛋白质铠甲”

不过，直接把钯环送进细胞会遇到麻烦。

细胞内有一种叫谷胱甘肽的物质，会迅速破坏裸露的钯环，使其失去作用。

谷胱甘肽是细胞内重要的“清道夫”，能中和多种外来物质。它保护了细胞，却也成了药物递送的拦路虎。

为此，研究人员把钯环包裹在白蛋白里。白蛋白是血液中最常见的蛋白质，就像一层天然的“铠甲”。

这样，复合物既能在血液中循环，又能保护催化剂，直到进入细胞后再发挥作用。

这项研究的主要成果是：将白蛋白-钯环复合物导入癌细胞后，白蛋白能够保护钯催化剂免受谷胱甘肽的破坏。这使得催化剂保持活性，癌细胞内过量的一氧化碳可用于生成药物，随后释放的药物可杀死癌细胞。图片来源：理研

白蛋白本身就是人体的天然成分，不容易引起免疫反应。用它做“外壳”，可以降低递送系统本身带来的风险。

团队首先筛选了一系列钯环，找出生成菲啶酮效率最高的那一种。

随后，他们把白蛋白-钯环复合物与人类肝癌、宫颈癌、乳腺癌和肺癌细胞共同培养48小时，同时设置一种非癌细胞作对照。

结果显示，产物只在癌细胞中出现，在正常细胞中没有检测到。

这一对比是整个方法成立的关键。它说明，以一氧化碳为“开关”确实能区分癌细胞与正常细胞。

研究人员还调整了结构，让生成的产物能够从复合物上脱离，在细胞内自由移动。

最后，他们把系统改造成生成一种毒性很强的菲啶酮。在肝癌细胞中，这种药物在细胞内部生成，并对细胞造成了损伤。

这意味着，团队不仅验证了药物“只在癌细胞里生成”，还证明了生成的物质确实具有杀伤力。

研究还发现，血液中不会生成药物。团队推测，这是因为血液中的一氧化碳大多与血红蛋白结合，无法参与反应。

血液是药物抵达肿瘤的必经之路。如果药物在血液中就提前生成，便会伤及全身，这一结果因此尤为重要。

“体内合成化学”的新思路

田中克典将这项工作称为“治疗性体内合成化学”的一次进展。

其核心理念是，把体内已有的分子，包括与疾病相关的代谢物，当作原料，在病灶部位直接制造药物。

这与传统思路截然不同。过去是先在工厂里造好药，再想办法把药送到病灶；如今则是把“生产线”直接搬到病灶。

近年来，生物正交化学等领域发展迅速，科学家尝试在不干扰生命活动的前提下，在体内开展精准的化学反应。这项研究正是这一潮流的延伸。

如果这条路走得通，化疗副作用大的老问题，或许能得到缓解。

不过，这项研究目前仍处于非常早期的阶段。所有实验都在体外培养的细胞中完成，尚未在动物身上验证。

药物在活体中的安全性、有效性和剂量，都还是未知数。

动物体内环境远比培养皿复杂，药物还要经受代谢、排泄等多重考验。

此外，这一方法依赖“癌细胞一氧化碳多、正常细胞少”的前提，不同肿瘤之间的差异有多大，仍需进一步量化。

钯是一种重金属，长期在体内积累是否会带来毒性，也需要在动物实验中仔细评估。

研究团队表示，下一步将在动物模型中开展测试。

如果动物实验结果理想，这种方法还可能与其他疗法配合使用。例如与免疫疗法或靶向药物联手，形成多管齐下的方案。

从实验室细胞到真正的临床药物，往往要走十年以上的路，绝大多数候选方案会在途中被淘汰。

但这项研究提供了一个巧妙的视角：癌细胞的“弱点”，不一定要靠外力去攻破，也可以借它自己的力量来瓦解。

用癌细胞自己的“气”来制造杀死它的武器，这或许正是化学之美。