Pfizer发文点评：2024 获批小分子新药合成路线与工艺，哪些思路值得借鉴！

Pfizer 聚焦 2024 年获批新药，共梳理了 39 款获批新药，每款打通从毫克级实验室制备到公斤级放大生产的路线。详细介绍新型结构分子如氘代药物、轴手性分子的工艺突破。39款获批药物中，片段汇聚合成策略占主流，多数新药先制备多个高级中间体，最后组装分子，提升总收率，适合工艺放大。

结构特点

2024 年 39 个小分子新药中17 个为抗肿瘤药（>40%），其中 12 个由中国研发并首发上市。

氘代药物：2024 获批 2 款氘代新药：deuroxolitinib、deutivacaftor，继 2017 年首款氘代药之后继续发展，通过氘代改变代谢半衰期。

少见官能团大量出现：吡啶‑N‑氧化物、酰氯、溴、碘、端炔、vanzacaftor 的三螺环丙烷，拓展类药化学空间。

合成难度跨度大：简单合成如 levacetylleucine；高难度如头孢类 ceftobiprole medocaril、多螺环 vanzacaftor。

里程碑药物：enmetazobactam为印度研发，获美国 FDA 批准的首个新化学实体。

抗菌与抗病毒类药物

Sulopenem Etzadroxil（Orlynvah）

口服青霉烯类前药，与丙磺舒联用治疗尿路感染。从 L-天冬氨酸经重氮化与立体保留溴代得烷基溴 再还原为二醇并环化生成环氧化物 经甲磺酰化与硫化钠取代构建巯基噻吩烷片段。

再以商品化 β‑内酰胺为起始，构建青霉烯母核，经过硫氧化‑亲核取代接上硫杂环片段，钯催化脱保护得到 sulopenem 母药。

最后制备酰氯中间体，经过卤素交换、酯化得到目标前药分子。

Enmetazobactam（Exblifeb）

β‑内酰胺酶抑制剂，和头孢吡肟复方治疗尿路感染。以商业 6-氨基青霉烷酸为起始物料经四步一锅引入 6,6-二溴结构，再保护羧酸、氧化脱硫、锌还原得关键 β-内酰胺中间体。采用多步串联一锅工艺，减少不稳定中间体分离，避免中间体储存降解风险。

随后与巯基苯并噻唑缩合，经一锅法构建 1,2,3-三唑环，高锰酸钾氧化成砜并脱保护得他唑巴坦。最后硅基化后甲基化引入 N-甲基得 enmetazobactam。合成过程注意完全除去甲苯会造成中间体放热分解，工艺设计保留部分溶剂。

Berdazimer sodium（Zelsuvmi）

释放一氧化氮的聚硅氧烷高分子外用凝胶，治疗传染性软疣。氨基烷氧基硅烷单体发生溶胶‑凝胶缩聚得到交联聚硅氧烷骨架，再通入一氧化氮、甲醇钠脱质子引入 N‑二氮烯二醇钠侧链。

Pradefovir Mesylate（Xinshumu）

中国 NMPA 批准的乙肝肝靶向药物，阿德福韦的 HepDirect 前药。以商业阿德福韦为起点，经草酰氯与二乙甲酰胺活化，再与手性二醇在碱存在下环化，优先形成顺式环状膦酸酯前药。该结构在胃肠和血液中稳定，进入肝脏后被 CYP3A4 氧化释放阿德福韦，最后用甲磺酸成盐得到终药。

心血管类药物

Acoramidis（Attruby）

转甲状腺素蛋白稳定剂，用于淀粉样心肌病。2,4‑戊二酮和 1,3‑二溴丙烷烷基化，和水合肼缩合构建吡唑环；羟基转化溴代物后与苯酚发生烷基化；酯甲醇钠皂化、盐酸酸化得到盐酸盐产物，整条路线收率良好。

Aprocitentan（Tryvio）

近 40 年新机制口服降压药，双重内皮素受体拮抗剂。路线分为两大片段合成：第一片段由氯磺酰异氰酸酯出发，经过叔丁氧羰基保护、脱保护得到磺酰胺片段。

第二片段羧酸酯经过缩合、环化得到二氯嘧啶中间体。

两次 SNAr 亲核芳香取代完成片段拼接，后续烷基化，三溴化硼脱苄基得到产物，最后一步收率 29%。

胃肠道药物

Linaprazan Glurate（Anluoqing）

中国获批胃食管反流病前药。二氨基吡啶和溴丁酮烷基化环化得到咪唑并吡啶母核，再经过苄基衍生物烷基化、乙醇胺酰胺化得到 linaprazan；在 DMF 高温条件下和戊二酸反应生成目标前药。

Zastaprazan（Jaqbo）

韩国上市可逆 H+/K+‑ATP 酶抑制剂。咪唑并吡啶原料和苄氯衍生物碳酸钾 / 碘化钠异丙醇体系烷基化；水解酯基得到羧酸，EDCI‑HOBt‑三乙胺体系和氮杂环丁烷完成酰胺偶联。现有公开路线需要二氯甲烷以及柱层析，直接用于大规模生产还需要进一步工艺优化。

血液系统药物

Danicopan（Voydeya）

补体 D 因子抑制剂，用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症联合治疗，公开商业化工艺累计生产 1466 kg。合成拆分为两大片段：商品化 Boc‑4‑氟脯氨酸制备酰胺片段。

溴代吲唑经过格氏反应、烷基化、Miyaura 硼基化、Suzuki 偶联得到另一大片段。硫酸水解叔丁酯，T3P 完成两段分子的酰胺缩合得到目标产物。

抗炎与免疫类药物

Deuruxolitinib（Leqselvi）

氘代 JAK1/JAK2 抑制剂，治疗斑秃。第一步合成吡唑‑吡咯并嘧啶片段，通过 Suzuki 偶联获得。

氘代二溴代物和丙二酸二乙酯环化制备氘代环戊烷砌块，经过皂化脱羧、Weinreb 酰胺、还原、H‑W‑E 烯基化得到不饱和腈中间体。碱介导片段拼接，制备型 HPLC 手性拆分，脱保护得到游离碱，再和磷酸成盐。

Mavorixafor（Xolremdi）

全球首个 WHIM 综合征治疗药物，CXCR4 拮抗剂。四氢喹啉经过亚硝化、锌还原得到消旋胺，使用南极假丝酵母脂肪酶 B 动力学拆分获得高对映纯度手性胺。

另外独立合成双亚硫酸加成物、苯并咪唑片段。经过两步还原胺化、相转移烷基化、脱 Boc 保护得到硫酸盐，再碱化、甲苯‑正丁醇重结晶得到游离碱。消旋异构体理论可以消旋回收，但没有放大验证。

肝病治疗药物

Elafibranor（Iqirvo）

PPARα/δ 双激动剂，用于原发性胆汁性胆管炎。4-甲硫基苯乙酮与 3,5-二甲基-4-羟基本甲醛酸催化 Aldol 缩合成查尔酮→与 α-溴代异丁酸叔丁酯烷基化→TFA 水解脱叔丁酯。专利只提供通用操作，无收率。

Resmetirom（Rezdiffra）

THR‑β 激动剂，用于代谢相关脂肪性肝炎。哒嗪 SNAr + 苯甲酰保护→NaOAc 水解得芳醚→异丙烯基格氏共轭加成/芳构化→重氮化与 N-氰基乙酰尿烷偶联→碱促环化，经三次重结晶控制晶型（DMA 溶剂化物→二水合物→MIBK 溶剂化物→乙醇得晶型 1）。工艺依靠多次重结晶控制杂质与晶型。

Seladelpar（Livdelzi）

PPAR‑δ 选择性激动剂，二线治疗原发性胆汁性胆管炎。邻甲酚 + 溴乙酸乙酯成醚→氯磺酸中 EAS 引入磺酰氯→Sn 粉还原成硫酚。

(+)-缩水甘油醇与 4-CF3 苯酚 Mitsunobu 成醚，TBAF 开环接硫酚→乙基化→酯水解。

神经系统药物

Levacetylleucine（Aqneursa）

用于 C 型尼曼匹克病。采用连续流工艺，L‑亮氨酸钠盐溶液和乙酸酐快速混合，停留时间仅 9.1 s，拉曼光谱在线监控，避免消旋。盐酸调节 pH 析出产物，收率 89%。

Arimoclomol（Miplyffa）

和 miglustat 联合治疗尼曼匹克 C 病。羟基脒吡啶 N-氧化物 + 氮杂螺环开环→NaNO2/HCl 经重氮盐生成亚氨基氯 16.4（保留在 API 中）→L-DBTA 手性盐拆分→成柠檬酸盐。

Xanomeline Tartrate（Cobenfy）

精神分裂症复方制剂，毒蕈碱受体激动剂。烟甲醛 + TMSCN→氨腈→S2Cl2 构筑氯代噻二唑→1-己醇取代与烷基化→硼氢化物还原→在异丙醇中与 L-酒石酸成盐，放大时仅需过滤即得。

抗肿瘤药物

Revumenib（Revuforj）

Menin 抑制剂，治疗 KMT2A 重排白血病。苯酚和溴嘧啶 SNAr 芳醚构建→钯催化烷氧羰基化、皂化得到羧酸→经过酰氯化、氧化、氯化得到氯代吡嗪‑N‑氧化物→与螺环胺 SNAr 偶联，酸解脱 Boc→合成环己基磺酰胺片段，SN2 完成分子组装，可制备柠檬酸盐。

Inavolisib（Itovebi）

PIK3CA 突变乳腺癌用药。乙醇胺取代氟代苯腈并环化成苯并噁唑砜（HCl 盐）→氯乙醛构建咪唑完成三环母核；NIS 碘化选择性与预期相反，改用双碘化后 EtMgBr 定向消除得目标单碘物；两次 Cu 催化偶联引入噁唑烷酮与 L-丙氨酸片段（L-丙氨酸兼作试剂与配体）；羧酸以铵盐析出清除丙氨酸差向异构体（dr 99.7:0.3）；EDCI/NHS 活化后氨解成酰胺。

手性恶唑烷酮片段也有独立公斤级制备工艺。

Vorasidenib citrate（Voranigo）

IDH1/2 双重抑制剂，低级别胶质瘤。6-氯吡啶甲酸酯 + 酰亚胺/TMOF 缩合→POCl3/BTEAC 氯化→与 (R)-三氟异丙胺 SNAr→柠檬酸成盐（6–20 kg 投料）。手性胺需定制，可由三氟丙酮不对称质子转移公斤级制备。

Tovorafenib（Ojemda）

II 型 pan‑RAF 抑制剂，儿童低级别胶质瘤。2-氨基吡啶与噻唑酸酰胺化→铱/(R,R)-PTBP-skewphos 不对称还原胺化（水杨酸铵为氮源，数百克级，84.4% ee）→扁桃酸盐精制→碱化得 98.3% ee 游离胺→EDCI/HOBt 与嘧啶酸酰胺化。

氨基嘧啶高级中间体需要柱层析纯化。

Golidocitinib（Gao Ruizhe）

国产 JAK1 选择性抑制剂，用于治疗外周 T 细胞淋巴瘤。N-Ts 吲哚溴化→Miyaura 硼化→Suzuki 偶联二氯嘧啶→脱 Ts→氨基吡唑 SNAr→Fe/NH4Cl 还原得氨基吲哚。另一片段由 (S)-乳酸甲酯三氟甲磺酰化→1-甲基哌嗪构型翻转取代→水解。最后酰胺化拼合。

Tunlametinib（Kolupin）

国产 MEK 抑制剂，实体瘤。LDA 去质子羧化→SNAr 引入苯胺→Pd 偶联引入 PMB 硫醇→NaN3 取代/氢化得苯胺→DDQ 氧化成二硫→NaBH4 还原成硫醇后不经纯化与原甲酸三甲酯环化成苯并噻唑→NIS 碘化→水解/酰胺化/乙烯基醚水解。

Fulzerasib（Dupert）

国产 KRAS‑G12C 共价抑制剂。2,6‑二氯烟酸和 3‑氨基吡啶 SNAr 反应；DCDMH 选择性氯化；酰氯制备，镁烯醇盐原位发生克莱森缩合、脱羧得到 β‑酮酯。L‑薄荷醇作为手性辅基制备丙二酸单酯，内酯化生成阻转异构体，再使用 (R)‑BNDHP 手性盐沉淀，将对映体纯度提升至 >98%。

盐交换、硝化、三氟甲磺酰化、SNAr 取代；硝基还原环合得到四环母核。N‑甲基化，Suzuki 偶联，脱 Boc，丙烯酰氯引入共价弹头，萃取结晶得到终产物。工艺重点解决阻转异构体手性控制难题。

Garsorasib（Anfangning）

国产 KRAS‑G12C 抑制剂，晚期非小细胞肺癌。吡啶甲酸→伯酰胺→酰氯→与双环丙基嘧啶胺成脲→碱环化→氯化/SNAr 接哌嗪→Suzuki 接苯胺→TFA 脱 Boc→3-氯丙酰氯酰化→DBU 消除得丙烯酰胺。

双环丙基嘧啶片段、手性哌嗪片段均有独立合成路线。公开原始路线多次柱层析，另有更适合放大的无层析非晶分散体制备专利。

Envonalkib（Anluoqing）

国产 ALK/ROS1/c‑MET 抑制剂。Mitsunobu 醚化→铁粉还原→NBS 溴代→Miyaura 硼化，得到硼酸酯片段。

另一片段 Buchwald-Hartwig 胺化→NBS 溴代→Suzuki 拼合→TFA 脱 Boc→柠檬酸成盐。公开路线仅毫克‑克级，全程硅胶柱层析，非商业化工艺。

Rezivertinib（Ruibida）

国产不可逆 EGFR 抑制剂，针对 T790M 突变非小细胞肺癌。高级中间体发生 SNAr 反应接入二甲氨基乙醇侧链→铁粉还原硝基→丙烯酰氯引入共价丙烯酰胺弹头，碱处理得到游离碱晶型。

Zorifertinib（Zorifer）

可穿透血脑屏障 EGFR‑TKI。哌嗪衍生物与三光气反应，再与喹唑啉苯酚构建氨基甲酸酯→芳基氯发生亲核取代→脱 Boc，Eschweiler‑Clarke 甲基化得到产物。该路线有克级工艺专利报道。

Gumarontinib（Haiyitan）

2023 中国获批 METex14 跳跃突变药物。商品化溴代物和硼酸酯 Suzuki‑Miyaura 偶联→磺酰氯进行磺酰胺化→第二次 Suzuki 偶联得到终产物。类似化合物收率区间 30‑70%。

Vebreltinib（Bozitinib）

MET 抑制剂，2023 国内获批。溴代吡唑环丙基烷基化→金属‑卤素交换制备硼酸酯→与二氯哒嗪 Suzuki 偶联得到双芳基吡唑哒嗪片段。

氟代苯胺经过碘化、乙酰化、铜催化烷基化→Jacobson 吲哚唑环合、甲基化、酰肼制备得到第二个片段。甲磺酸催化两段缩合得到产物。

Taletrectinib（Ibtrozi）

下一代 ROS1/NTRK 酪氨酸激酶抑制剂。D‑丙氨醇起始原料，和溴氟苯偶联，氨基保护，制备硼酸酯；另一边溴代咪唑并哒嗪中间体；两者 Suzuki 偶联，乙醇盐酸脱 Boc 得到盐酸盐。

Unecritinib（Anbaini）

国产 ROS1 阳性非小细胞肺癌药物。关键中间体来自克唑替尼合成工艺：酮酶促还原得到高 ee 手性醇→Mitsunobu→氢化→NBS 溴代→乙酰化得到酰胺；经Suzuki 偶联、酸解脱 Boc 得到产物。

Tasurgratinib（Tasfygo）

日本获批 FGFR2 融合胆管癌药物。氨基吡啶甲磺酸盐碱化释放游离胺，与苯甲酸衍生物 EDCI‑DMAP 酰胺偶联，经酸性脱 Boc、1,4‑二氧六环‑2,5‑二醇还原胺化接入羟乙基片段，和琥珀酸在异丙醇‑水体系成 3:2 琥珀酸盐。

吲哚高级中间体实现百公斤级生产，芳基溴锂化，捕获二氧化碳得到苯甲酸衍生物，可采用流动化学操作。

镇痛药物

Crisugabalin Besylate（Si Mei Ning）

国产电压门控钙通道 α2δ 配体，糖尿病周围神经痛。醛 + Meldrum 酸 Knoevenagel 缩合原位还原同系化→吡咯烷酰胺化→烯醇三氟甲磺酸酯消除生成烯酮亚胺鏱，自发 [2+2] 分子内环化构筑三环核心→HWE 烯化→硝基甲烷 1,4-加成→NiCl2 催化硝基还原→(S)-O-乙酰扁桃酸拆分→换盐成苯磺酸盐。公斤级路线。

Tegileridine（Asut）

恒瑞偏向型 μ‑阿片受体激动剂，术后中重度疼痛。路线分两大片段：S-四氢萘胺 Boc 保护→KMnO4 苄位氧化→CBS 不对称还原→O-烷基化/脱保护得到手性胺片段。

环戊酮和 3‑丁烯‑1‑醇 Prins 环化，氧化得到酮→与氰乙酸乙酯 Knoevenagel 缩合→2‑吡啶溴化镁格氏加成→高温碱水解脱羧得到消旋腈。

水解得到羧酸→(S)‑1‑苯乙胺手性盐拆分→制备 Weinreb 酰胺→Red‑Al 还原得到醛→两段还原胺化→富马酸成盐。

肺部药物

Ensifentrine（Ohtuvayre）

吸入 PDE3/PDE4 双重抑制剂，慢性阻塞性肺疾病。巴比妥衍生物经纯 POCl3 双氯化/环化→苯胺取代成亚胺（需柱层析）→溴乙腈烷基化→Raney-Ni 还原腈→酸性水中 NaOCN 引入末端脲。专利最大 100 g 规模，部分步骤需要柱层析纯化。

罕见病与遗传病药物

Vanzacaftor

CFTR 矫正剂，囊性纤维化三联复方组分。四氢吡喃酮 Aldol/缩合得 α,β-不饱和酯→2-硝基丙烷 Michael 加成→色谱手性拆分得 (S)-硝基物→还原/原位内酰胺化→LAH 全还原成吡咯烷→SNAr 接氟代吡啶→磺酰化接磺酰氯；再经脱 Phth→DMSO/Na2CO3分子内 SNAr 大环化→Cu 催化与吡唑偶联得游离碱→经钠盐→钙盐水合物晶型转换。

合成难度最高：三螺环体系多次环丙化+蒸馏+柱层析合成得到。

含罕见二螺环庚烷的吡唑 37.12：由 Kulinkovich 环丙化→溴化消除得双亚环丙基→铑催化重氮乙酸乙酯环丙化→五步增碳还原→Mitsunobu 接吡唑→脱 Boc/脱羧。

Deutivacaftor

氘代 CFTR 增强剂，ivacaftor 氘代衍生物。商业酯经 Boc 保护→CD3MgI 经邻醌甲基化物中间体一步引入d9-叔丁基（>98% 氘代率）→蒸馏纯化后与 Ivacaftor 路线汇合：甲基碳酸酯保护→选择性硝化→氢解→T3P 酰胺化接喹啉→NaOMe 脱保护，乙腈/水重结晶。

Crinecerfont（Crenessity）

CRF1 受体拮抗剂，先天性肾上腺皮质增生。茴香醚 Friedel-Crafts→α-溴代酮→KSCN 相转移取代得硫代异氰酸酯关键前体.

酸→Weinreb 酰胺→格氏加成→手性苄胺成亚胺→Raney-Ni 还原→氢化脱苄成手性胺（99% ee）→与硫代异氰酸酯缩合成噻唑→相转移炔丙基化→乙醇重结晶，实现 80 kg 无柱层析工艺。

Givinostat（Duvyzat）

HDAC 抑制剂，杜氏肌营养不良。2,6-萘二甲酸选择性单酰胺化→LAH 还原→DSC 活化碳酸酯与对氨基苯甲酸偶联→酰氯/羟胺转化羟肟酸→HCl 成盐。