上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种严重的、进行性且最终致命的 X 染色体连锁神经肌肉疾病，因此，主要在男孩中发表，据统计，全球每 3500-5000 名男性新生儿中约有 1 人患病。
作为一种单基因疾病，患者由编码抗肌萎缩蛋白的 dystrophin 基因突变所致，该突变导致抗肌萎缩蛋白的功能缺失，从而引起肌肉纤维逐渐退化、慢性炎症、纤维化。患者通常在 3-5 岁发病，在 12 岁左右失去行走能力，随后开始出现心脏和呼吸无力，并导致严重并发症，通常在 20-30 岁因呼吸和心脏衰竭而死亡。目前的标准治疗手段，包括皮质类固醇以及反义寡核苷酸介导的外显子跳跃疗法，仅能提供有限的症状缓解，无法从根本上纠正遗传缺陷，需终身用药，且长期疗效有限。
基于CRISPR的基因组编辑技术，已成为治疗杜氏肌营养不良（DMD）的一种有前景的策略，其可通过靶向外显子切除来恢复 dystrophin 的开放阅读框，实现一次性矫正。然而，其仍存在显著的转化障碍。常用的 SpCas9 核酸酶体积较大，通常超过单个腺相关病毒（AAV）载体的包装容量极限，因此需要使用效率较低的双 AAV 递送系统。此外，要想实现全身骨骼肌的转导，必须通过系统性给药高剂量的重组 AAV，而已知这种方式存在免疫介导的毒性风险。例如，2022 年，一名 27 岁的杜氏肌营养不良（DMD）患者在AAV递送的CRISPR 基因编辑治疗 8 天后不幸去世，后续研究显示，高剂量 AAV 引起的强烈先天性免疫反应导致了急性呼吸窘迫综合征（ARDS），造成了该患者的死亡。详情：
2026 年 10 月 26 日，辉大基因、中国科学院上海药物研究所杨辉团队联合上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心王纪文主任医师、福建医科大学附属第一医院王柠主任医师（李国玲、韩凤、王翠锦、金铭、林佳佳为论文共同第一作者），在国际顶级学术期刊Cell上发表了题为：In vivo genome-editing therapy for Duchenne muscular dystrophy: Preclinical studies and first-in-human trial 的研究论文。
该论文报告了通过单个 AAV9 载体递送的体内基因编辑疗法AAV9-hfCas12Max-G36治疗杜氏肌营养不良（DMD）的临床前及早期临床评估结果。在人源化 DMD 小鼠模型中，全身系统性给药实现了靶向基因编辑、部分恢复抗肌萎缩蛋白表达，并改善了肌肉功能。在非人灵长类动物中，在所测试的条件下实现了高效的靶向编辑，且未发现剂量限制性毒性。
在首次人体（first in human）DMD 临床试验中，该疗法显示出肌肉组织基因编辑的分子证据，但在较高剂量组（1.0 × 10¹⁴ vg/kg）中，一名受试者出现了治疗相关的致命性严重不良事件，表现为给药后短时间内显著的补体激活和全身性细胞因子反应，这强调了系统性 AAV-CRISPR 疗法所面临的免疫风险和狭窄治疗窗口问题，凸显了开发更安全的给药方案和免疫调控策略的必要性。
为解决递送难题，研究团队采用了紧凑型高保真 Cas12Max——hfCas12Max，其由杨辉团队开发，仅 1080 个氨基酸大小，相比 spCas9 小近三分之一，可与 gRNA 共同封装进单个 AAV 载体中，从而简化了载体设计和系统性递送。
在这项最新研究中，研究团队开发了一种 all-in-oneAAV9-hfCas12Max-G36疗法，靶向人类 dystrophin 基因的第 51 号外显子，使其基因编码跳过突变的 51 号外显子（外显子跳跃），从而编码一个长度稍短但仍有部分功能的抗肌萎缩蛋白。
研究团队证明，单次全身系统性给药即可实现靶向基因组编辑，在人源化 DMD 小鼠模型中实现部分持久的抗肌萎缩蛋白的恢复，并改善功能。该疗法随后在非人灵长类动物（NHP）中也表现出高效的靶向编辑效果，在所测试条件下未发现剂量限制性毒性。
接下来，研究团队开展了一项开放标签、剂量递增、首次人体（first in human）临床试验，结果显示，DMD 患者治疗后的肌肉活检提供了早期分子证据，表明了 hfCas12Max 介导的基因组编辑已成功实施，并检测抗肌萎缩蛋白的表达，部分患者表现出功能评分的改善、6 分钟步行距离增加以及 10 米步行所需时间的缩短等。
然而，在较高剂量组（1.0 × 10¹⁴ vg/kg）中，一名受试者出现了治疗相关的致命严重不良事件，表现为给药后短时间内显著的补体激活和全身性细胞因子反应。
该研究的核心发现：
单个 AAV 递送紧凑型 hfCas12Max 可持久恢复人源化 DMD 小鼠的抗肌萎缩蛋白；
AAV-hfCas12Max 在灵长类动物中实现高效靶向编辑，且安全性可控；
首个人体试验获得 的目的患者肌肉组织内 CRISPR 编辑的分子证据；
剂量依赖性补体激活标志系统性 AAV 治疗的疗效窗口。
总的来说，该研究为肌肉组织基因编辑提供了初步的人体概念验证，同时关键性地强调了全身系统性 AAV-CRISPR 疗法所面临的免疫风险和狭窄治疗窗口问题，凸显了开发更安全的给药方案和免疫调控策略的必要性。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.059
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