全球唯一头对头III期研究：经治KRAS G12C NSCLC，PFS/OS/ORR全面获益｜ESMO 2026

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PFS、OS、ORR三大终点全面获益

整理：NIENIE

在正在召开的2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，来自美国MD Anderson癌症中心的Ferdinandos Skoulidis教授以口头报告（LBA5）的形式公布了Krascendo 1研究的主要分析结果。该研究评估了新一代KRAS G12C抑制剂Divarasib对比索托拉西布（Sotorasib）或阿达格拉西布（Adagrasib）的疗效与安全性，本文整理如下。

图1：Ferdinandos Skoulidis教授现场汇报图

疗效改善明显，新一代KRAS G12C抑制剂展实力

Krascendo 1是一项全球、多中心、随机、开放标签的III期研究，共入组338例年龄≥18岁、ECOG体能状态0~1分、既往接受过1~3线全身治疗、KRAS G12C抑制剂初治的晚期或转移性NSCLC患者。

患者按1:1随机分配至Divarasib（400mg，每日一次口服），或研究者选择的索托拉西布（Sotorasib，960mg，每日一次）/阿达格拉西布（Adagrasib，600mg，每日两次）。研究主要终点为盲法独立中心评估（BICR）依据RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS）；关键次要终点为总生存期（OS）、确认客观缓解率（ORR）和患者报告结局的恶化时间。中位随访时间为14.3个月。

图2：研究设计

Divarasib组入组167例患者，对照组入组171例（实际接受者中，索托拉西布组156例、阿达格拉西布组15例）。两组基线特征总体均衡：中位年龄均为66岁，ECOG PS 1分分别占61%和60%，腺癌比例分别为95%和96%，99%患者既往接受过免疫检查点抑制剂治疗，KEAP1突变检出率约21%和22%，基线存在CNS转移史者约29%和30%，一线既往治疗比例为72%和69%。

表1：患者基线特征

Divarasib组PFS获益几近翻番

在BICR评估的中位PFS方面，Divarasib组为9.8个月（95% CI：8.1~12.9），对照组为5.7个月（95% CI：4.2~6.8）；两组12个月PFS率分别为43.9%和24.0%。

图3：BICR评估的中位PFS

亚组分析显示，在不同性别、年龄、种族、KEAP1突变状态、CNS转移史、ECOG评分、治疗线数、PD-L1表达水平和基线肝转移状态等亚组中PFS获益方向基本一致。其中基线肝转移亚组HR为0.39（95% CI：0.18~0.83），PD-L1 TC/TPS 1%~<50%亚组HR为0.41（95% CI：0.26~0.65）。需要指出的是，上述部分亚组样本量较小（如亚裔43例、肝转移36例、北美人群55例），置信区间较宽，其结果仍需更长随访和更大样本加以验证。

图4：不同亚组的PFS结局

Divarasib组较对照组，OS延长近6个月

数据截止时，Divarasib组和对照组分别有37.7%和54.4%的患者死亡。Divarasib组中位OS为17.7个月（95% CI：16.3~NE），对照组为12.0个月（95% CI：10.0~15.2）；两组12个月OS率分别为67.1%和49.2%。由于事件数尚未过半，Divarasib组中位OS的95% CI上限尚未达到，长期生存数据仍有待后续随访。

图5：OS结局

缓解率提升近一倍，肿瘤退缩更深

在BICR可评估人群中（Divarasib组n=161，对照组n=167），两组确认的ORR分别为58% vs 32%，CR率均为4%，部分缓解（PR）率为54% vs 29%，疾病稳定（SD）为35% vs 48%，疾病进展（PD）率为4% vs 11%。

缓解深度方面，Divarasib组中位最佳肿瘤缩小幅度为-47.9%，对照组为-27.1%；两组中位缓解持续时间（DoR）分别为11.9个月（95% CI：9.7~NE）vs 6.9个月（95% CI：5.3~8.3），且至首次确认缓解的中位时间相近，分别为43天和44天。

图6：BICR确认的ORR、DoR结局

整体安全性可控

Divarasib组中位治疗持续时间为11.3个月，对照组为5.0个月，约为后者的2倍。在治疗时间更长的情况下，两组安全性数据如下：3~4级治疗相关不良事件(TRAE)发生率为24.6% vs 34.5%；严重TRAE为7.8% vs 15.2%；因TRAE导致治疗中断率为4.8% vs 11.7%；两组均未发生5级TRAE。

Divarasib组最常见的TRAE为腹泻（66%）、恶心（53%）和呕吐（39%），其中绝大多数为1级，在发生率≥10%的TRAE中未观察到4级事件。肝酶相关不良事件方面，ALT升高在Divarasib组为15%、对照组为23%，AST升高为14% vs 21%，血碱性磷酸酶升高为5% vs 16%。

总体而言，Divarasib的安全性特征与既往KRAS G12C抑制剂的已知类别效应一致，未报告新的安全性信号；需要注意的是，两组AE谱的构成有所不同，Divarasib组以胃肠道反应为主，而对照组肝酶异常和间质性肺炎的相对占比更高。

图7：安全性结局

小结：

Krascendo 1是首项在全球范围内头对头比较新一代与第一代KRAS G12C抑制剂的III期研究。在中位随访14.3个月的主要分析节点，Divarasib相较对照药物在BICR评估的PFS、OS和确认ORR方面均达到统计学显著改善，且在治疗持续时间更长的情况下，3~4级TRAE、严重TRAE及因TRAE导致的停药率均低于对照组。

基于上述结果，Divarasib或可作为既往经治晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者新的标准治疗选择。但需要客观看待的是，该研究目前仍有若干问题有待后续数据回答：OS的置信区间上限尚未达到，长期生存曲线的走向仍需随访确认；部分样本量较小的亚组（亚裔、肝转移、CNS转移等）结果的稳定性需要更大样本验证；Divarasib在更前线治疗以及与化疗、免疫治疗联合方案中的疗效与安全性，也尚需专门研究评估。

责编 | 书池

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