Nat Commun | 张毅团队揭示PTPN12介导微卫星稳定型结直肠癌免疫逃逸新机制

结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一。近年来，免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）疗法显著改善了部分结直肠癌患者的治疗结局，但其疗效主要集中于具有错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）或高度微卫星不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）的患者。相比之下，约85%的结直肠癌患者属于错配修复功能完整（proficient mismatch repair，pMMR）或微卫星稳定型（microsatellite stable，MSS），这类肿瘤通常对PD-1单抗等免疫检查点抑制剂治疗反应有限（即免疫治疗抵抗）。因此，如何突破MSS型结直肠癌的免疫治疗抵抗、重新激活肿瘤内在免疫反应，是当前肿瘤免疫治疗领域亟待解决的重要问题。

2026年10月21日，郑州大学第一附属医院张毅团队在Nature Communications发表题为Tumor-intrinsic PTPN12 suppresses anti-tumor immunity in colorectal cancer by restraining a dual epigenetic and cytoskeletal dsRNA sensing program的研究论文。研究通过体内CRISPR筛选鉴定出蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN12是MSS型结直肠癌中抑制抗肿瘤免疫的重要肿瘤内在因子，并通过进一步研究揭示其通过表观遗传沉默与细胞骨架重塑，限制内源性dsRNA-干扰素通路及其介导的免疫治疗应答。

研究团队首先构建了聚焦免疫相关通路的CRISPR-Cas9敲除文库，并在免疫缺陷小鼠、免疫完整小鼠及PD-1单抗治疗条件下进行体内筛选。经过两轮筛选及单基因验证显示，Ptpn12 缺失在免疫完整小鼠中显示出显著抑制肿瘤生长作用，并可与PD-1单抗治疗协同发挥抗肿瘤作用；而在免疫缺陷小鼠中，该效应并不显著，提示PTPN12主要通过调控宿主免疫功能发挥抗肿瘤作用。单细胞转录组学研究与功能实验进一步揭示，PTPN12缺失可促使肿瘤细胞分泌CXCL1、CCL5、CXCL10等趋化因子，重塑肿瘤免疫微环境：促进干扰素刺激基因高表达的中性粒细胞在肿瘤中显著富集并发挥上游调控作用，促使CD8+ T细胞向效应型及组织驻留表型分化，从而实现中性粒细胞-CD8+ T细胞协同发挥抗肿瘤作用。

机制上，研究发现PTPN12通过双重方式限制内源性dsRNA免疫感知。这一感知过程本该像“病毒入侵警报”一样激活机体对肿瘤的免疫清除，而PTPN12则通过关闭这一警报，帮助肿瘤实现了免疫逃逸：其一，PTPN12直接去磷酸化TRIM28/KAP1的Y370位点，维持TRIM28相关抑制复合物稳定，从而沉默转座元件；PTPN12缺失后，TRIM28-Y370磷酸化升高，LINE、SINE等转座元件去抑制并产生dsRNA。其二，PTPN12缺失引发FAK/黏附斑-肌动蛋白骨架重塑，使胞质dsRNA更易与MDA5/MAVS感知平台发生空间接近，从而放大dsRNA感知效率。

在转化验证方面，研究团队利用多西环素诱导的 Ptpn12 敲低皮下瘤模型证明，在已形成肿瘤中下调 Ptpn12 即可抑制肿瘤生长并改善PD-1单抗治疗抵抗。肠上皮特异性 Ptpn12 缺失的基因编辑小鼠结合AOM/DSS化学诱导结直肠癌模型也显示出CD8⁺ T细胞浸润增强和效应功能提高。人源样本分析进一步显示，PTPN12低表达的MSS型结直肠癌具有更高的 dsRNA 水平、MHC-I 表达及 CD8⁺ T 细胞浸润，并与更好的总体生存相关。患者来源类器官实验也表明，PTPN12缺失可增强T细胞介导的肿瘤细胞杀伤功能。

综上所述，该研究全面阐释了PTPN12主导的结直肠癌内在免疫逃逸机制。研究证实，PTPN12一方面通过去磷酸化TRIM28（Y370位点）以维持转座元件的表观遗传沉默，从源头上减少内源性dsRNA的生成；另一方面通过重塑细胞骨架结构，破坏胞质dsRNA的空间识别效能，两者协同构筑了限制肿瘤免疫原性的坚固屏障。

郑州大学第一附属医院首席科学家、生物细胞治疗中心主任、河南省医学科学院细胞与免疫治疗研究所所长张毅教授为本研究的独立通讯作者。团队博士霍亚畅等为本文的共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-78487-9

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