中国博后一作Science：发现新型细胞死亡方式——baciptosis，带来癌症治疗新机遇

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

程序性细胞死亡的调控，在从发育到癌症治疗等多种生物学过程中发挥着核心作用。导致细胞凋亡的关键事件之一是线粒体外膜通透性的增加，这一过程通常会引发细胞色素 c的释放，进而激活半胱天冬酶（caspase）和凋亡体（apoptosome）。而如果这一细胞凋亡过程未能完成，线粒体 DNA（mtDNA）也可能泄漏出来，从而引起 caspase 非依赖性的细胞死亡并诱发炎症。然而，这一过程中的 mtDNA 外流的分子机制，目前尚不清楚。

2026 年 10 月，纪念斯隆-凯特琳癌症中心Emily H. Cheng团队（博士后研究员Shaoyuan Yang为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：BAK and BAX form a multiprotein complex to drive mtDNA efflux and caspase-independent cell death 的研究论文。

该研究发现，细胞色素c的释放与线粒体 DNA（mtDNA）的释放是两个独立的生化过程，前者由 BAK 或 BAX 蛋白单独形成的六聚体蛋白复合物介导，而后者则通过 BAK 和 BAX 以及其他蛋白组成的更大的蛋白复合物实现。前一种细胞死亡形式是已得到广泛研究的凋亡（apoptosis），研究团队将后一种细胞死亡形式命名为——baciptosis（BAK-BAX 激活诱导的 caspase 非依赖性细胞死亡），其与凋亡不同，可以刺激免疫反应。这一发现为细胞死亡的机制提供了新见解，可能对肿瘤与免疫系统之间的相互作用具有重要意义。

线粒体在哺乳动物细胞死亡中发挥着核心作用。收到凋亡信号后，激活型 BH3-only 蛋白活化 BAX 和 BAK，引发线粒体外膜通透（MOMP）、细胞色素 c 释放、凋亡体组装，并启动 caspase 介导的凋亡。在凋亡体功能缺陷的细胞中，BAX-BAK 激活反而导致线粒体 DNA（mtDNA）持续外流至细胞质，激活 cGAS-STING–IFN-I 信号，并引发非 caspase 依赖的细胞死亡。正常凋亡级联会抑制这一先天免疫通路，使凋亡具有免疫沉默特性。

鉴于凋亡体功能受损在人类癌症中常见，BAX-BAK 激活导致的 mtDNA 外泄及免疫原性细胞死亡，可能为癌症治疗提供新方向。然而，mtDNA 外流的分子与生化基础此前尚不清楚。

BAX-BAX 激活诱导的 mtDNA 外流被认为与线粒体外膜通透（MOMP）相关的线粒体内膜（MIM）膨出有关。细胞色素 c 释放后，BAX 和 BAK 聚集形成线粒体外膜（MOM）上的大孔道，导致内膜通过这些孔道发生膨出并随后丧失膜完整性，从而引起 mtDNA 外流。然而，只有少数膨出的内膜结构会失去膜完整性，这表明 mtDNA 外流可能还涉及主动的生化过程。因此，研究团队通过生化和遗传学研究，探讨了 BAK 和 BAX 是否参与不同的蛋白质复合物，并以不同方式调控细胞色素 c 和 mtDNA 的释放。此外，研究团队还在凋亡体功能受损的人类癌细胞中进一步研究了这一过程。

研究团队发现，BAK 和 BAX 一旦被激活型 BH3-only 蛋白激活，便会组装成两个功能不同的线粒体复合物。负责细胞色素 c 外流的分子机器可能由 BAK 六聚体 或 BAX 六聚体组成。相比之下，研究团队纯化出一个预先存在的 600kD 复合物，其包含 BAK、BAX、激活型 BH3-only 蛋白、电压依赖性阴离子通道1/2（VDAC1、VDAC2）以及抗增殖蛋白（PHB1、PHB2），该复合物可能定位于线粒体外膜（MOM）与线粒体内膜（MIM）之间的接触位点。BH3-only 蛋白的激活似乎会重塑这一复合物，并促进胞质中 BAX 的招募，从而形成负责 mtDNA 外流的分子机器，直接将 mtDNA 从线粒体基质释放出来。这种重塑过程伴随着 VDAC 通道关闭以及线粒体钙离子内流增加。

VDAC1、VDAC2或抗增殖蛋白的缺失会损害 mtDNA 的外流及 caspase 非依赖的细胞死亡，但不影响线粒体外膜通透（MOMP）或线粒体内膜膨出。mtDNA 的耗竭也能保护细胞免受此类死亡形式的影响，支持胞质中 mtDNA 在细胞死亡中的作用。这些发现支持了不同的 BAX-BAK 复合物对细胞色素 c 和 mtDNA 的外流具有差异化的调控机制。

研究团队将这种 BAX-BAK 激活诱导的、caspase 非依赖的细胞死亡（BAX-BAK activation-induced caspase-independend cell death）方式命名为——baciptosis。baciptosis 表现出坏死样形态学特征，缺乏广泛的基因组 DNA 断裂，并伴随细胞死亡前 ATP 浓度的逐渐下降。这些发现也在缺乏凋亡体的人类肾癌和肺癌细胞中得到重现。

总的来说，这项研究拓展了我们对BAK和BAX功能的理解，超越了它们在凋亡中的既定作用，揭示了这些蛋白还具有调控免疫原性细胞死亡的新功能。这项研究还可能对癌症治疗具有重要意义——找到在癌细胞中诱导 baciptosis（而非凋亡）的方法，有助于免疫系统识别并攻击肿瘤，从而改善癌症免疫治疗效果。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea2181