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Polycomb复合物通过PRC1和PRC2分别沉积H2Aub与H3K27me3，人着床前胚胎中的H3K27me3经历全基因组擦除和再建立，相关机制仍不清楚。PRC1和PRC2在发育基因抑制中作用保守，H2Aub与H3K27me3在人早期胚胎中的协同关系尚不明确。近日，清华大学颉伟教授团队联合山东大学陈子江院士、吴克良教授团队完成了题为《Establishing Polycomb regulatory landscapes in human early development》的研究，该研究利用人卵母细胞、精子、着床前胚胎和胚胎干细胞，绘制H2Aub从配子到囊胚的动态图谱，并分析H2Aub丢失对H3K27me3重建、基因表达和胚胎发育的影响。
研究团队在2细胞胚胎中检测到H2Aub已出现在GC富含区域，随后H2Aub在活跃和不活跃基因启动子处逐步累积，并在后期胚胎中富集到PcG靶基因。H3K27me3在卵母细胞和2细胞胚胎中与H2Aub相关性较弱，到了囊胚阶段才与H2Aub在H3K4me3缺失、不活跃的PcG靶基因上共定位。人胚胎干细胞中H2Aub覆盖活跃的GC富含基因，RYBP促进这些基因的H2Aub并抑制其转录，小鼠胚胎干细胞中H2Aub主要局限于受抑制位点。
研究团队向人三原核胚胎过表达PR-DUB去除H2Aub，胚胎在8细胞阶段发育接近对照，到了桑椹胚阶段出现明显缺陷，单胚胎RNA测序显示桑椹胚特异基因下调，TBX5、TEAD3和KLF6等发育基因上调。H2Aub丢失几乎消除PcG靶基因上的H3K27me3重建，并引起轻度去抑制，同时在GC贫乏、基因贫乏且DNA低甲基化区域出现异位H3K27me3。人胚胎中H2Aub丢失引起的PcG靶基因去抑制弱于胚胎干细胞中RING1A/B缺失后的去抑制，早期胚胎的转录激活因子浓度和染色质压缩可能参与维持抑制状态。
胚胎干细胞实验显示，H2Aub缺失后部分PcG靶基因的H3K27me3明显下降，这些基因启动子具有更宽的GC和CpG富含区域、较低的DNA甲基化以及OCT4-SOX2-TCF-NANOG基序富集。DNMT1抑制剂降低DNA甲基化后，部分PcG靶点的H2Aub和H3K27me3下降，GC富含且高甲基化区域获得异位H2Aub和H3K27me3，进一步去除H2Aub可使这些异位H3K27me3消失。研究团队提出，H2Aub依赖的H3K27me3沉积构成人早期发育中Polycomb抑制建立的关键步骤，DNA甲基化与H2Aub协同限制H3K27me3分布并维持Polycomb靶基因的抑制格局。
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