江苏
导语
近日，贵州工程应用技术学院孙俊、铜仁职业技术大学杨小群与郑州大学刘颖果团队报道了NHC 催化的对映选择性形式 [4+2] 环加成反应，以 β-甲基烯醛与 5-烯吡咯啉-4-酮为原料，高效构建一系列带有季碳手性中心的手性 1-氮杂螺环己烷吡咯酮类化合物。底物普适性广，立体选择性优异，为药物化学研究中该类手性氮杂螺环骨架的合成提供了简洁新路线。相关工作发表在J. Org. Chem.（DOI：10.1021/acs.joc.6c01282）。
前沿科研成果
1-氮杂螺[4.5]癸烷是一类十分重要的优势螺环骨架，广泛存在于多种具有显著生理活性的天然产物与药物分子当中，例如 Cylindricine A、Lepadiformine A 以及免疫抑制活性分子 FR901483。在该骨架上引入季碳手性中心能够极大丰富分子的结构多样性，但手性季碳的高效不对称构建仍是合成化学中的一大挑战。N-杂环卡宾（NHC）有机催化凭借独特的活化模式，能够实现诸多传统手段难以完成的环化反应，为复杂手性螺环分子的合成提供有力工具。本文研究两点：
（图片来源：J. Org. Chem.）
1.反应条件优化：以β-甲基肉桂醛和 5-烯吡咯啉-4-酮为模板底物完成反应条件筛选，确定最优条件：三唑鎓盐作为 NHC 前体A，DQ为氧化剂，DIEA 作有机碱，乙酸乙酯作溶剂，5 ℃下进行反应，产物分离收率可达 83%，er 值 98.5:1.5，非对映选择性 dr＞20:1。
（图片来源：J. Org. Chem.）
2.广泛的底物实用性：在最优条件下，考察底物适用范围。芳环带有给电子、吸电子、卤素取代的β-亚甲基烯醛均能顺利参与反应；杂芳基、脂肪族取代烯醛同样兼容，香茅醛、视黄醛等来源于天然产物的烯醛底物也可以得到目标手性产物；值得注意的是芳环邻位取代会造成反应收率有所下降。与此同时，5-烯吡咯啉-4-酮上的酯基、芳基、杂芳基、酮羰基以及膦酸酯基团均可以耐受，该方法一共实现 33 个手性氮杂螺环衍生物的合成，拥有优异的对映选择性。
（图片来源：J. Org. Chem.）
3.合成实用性：该反应可以顺利放大至克级规模，放大之后收率和立体选择性基本保持不变。作者还开展产物衍生转化实验：所得手性螺环产物可经过氯化得到一对能够通过柱层析分离的非对映异构体，也可以完成氮原子烷基化修饰，充分证明这类氮杂螺环化合物作为手性合成砌块的应用潜力。
（图片来源：J. Org. Chem.）
论文信息
Jun Sun*;Yong-Gui Liu;Shi-Chun Jiang;Guan-Xin Hu;Deng-Yue Liu;Jing-Song Lv;Xiao-Qun Yang*; Ying-Guo Liu*. Carbene-Catalyzed Enantioselective Formal [4 + 2] Reaction for Rapid Synthesis of 1-Azaspiro[4,5]decane Derivatives. J. Org. Chem. https://doi.org/10.1021/acs.joc.6c01282
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