河北
在肌萎缩侧索硬化症（ALS）症状出现前的数月到数年，某些血液蛋白的水平可能会出现显著变化。研究人员分析了长期进行的症状前家族性ALS（Pre-fALS）研究的数据，以识别可能预测临床ALS出现的关键蛋白质。通过提前判断症状的出现，研究人员可以在ALS所特有的不可逆运动神经元损伤出现之前，采取预防性治疗进行干预。
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“以前如果有携带ALS相关基因变异的人问我，他们什么时候会出现症状，我很难给出一个合理的预估，”资深作者、迈阿密大学神经病学和公共卫生科学教授迈克尔·贝纳塔尔医学博士、哲学博士说。
“这些生物标志物让我们对发病时间有了更清晰的判断，使我们能够估计症状出现的时间，平均误差约为18个月。有了这个，我们就好办了。”
症状出现前的罕见窗口期
近20年来，由Benatar和迈阿密大学神经病学与公共卫生科学领域的研究副教授Joanne Wuu（理学硕士）领导的Pre-fALS研究，一直在收集那些具有显著升高ALS遗传风险、但尚未病情进展（即尚未发生表型转化）为该疾病的人群的数据和生物样本。
虽然这一队列很独特，使得研究症状出现前的ALS成为可能，但近期研究表明，Pre-fALS的研究发现很可能也适用于更广泛的人群。
2017年，对10名已出现症状的Pre-fALS参与者进行的分析显示，神经丝轻链（NfL）这种神经元结构蛋白，在ALS表型转化（即出现症状）前的几个月里，其血液中的NfL水平急剧升高。
随着越来越多的研究参与者开始出现疾病的症状或体征，寻找其他症状前ALS生物标志物的新机会也随之出现。
一个包含19种蛋白质的预测组合
在这项研究中，研究人员将一种名为Olink的高通量蛋白质组学分析方法应用于137名研究参与者的血浆样本，其中33人已经出现了ALS或额颞叶痴呆的症状。在收集了5000多种蛋白质的水平数据后，研究团队发现了92种蛋白质，这些蛋白质在参与者最终出现症状之前，其水平就已经存在差异。
这项研究已发表在《自然医学》上。
作者利用机器学习技术，测试了不同蛋白质组合如何预测未来临床转化的风险。他们最终锁定了一组精选的19种蛋白质（含NfL），该组合在六个月至五年的不同时间跨度内均实现了最优预测准确性。研究人员证明，利用这19种蛋白质的数据，他们的预测模型能够在患者出现疾病迹象时，预测其两年内的发病时间。
他们还利用英国生物银行的数据得出了类似结果，尽管该数据存在一些局限性，但相比具有遗传易感性的Pre-fALS队列，它更能代表一般人群。
离预防性治疗更近一步
“如今预防性基因靶向治疗已经问世，我们尤其迫切需要可靠的生物体液标志物，用于判断携带ALS风险基因的个体是否即将发病，”Amy Bany Adams博士，美国国立卫生研究院（NIH）国家神经疾病和中风研究所（NINDS）代理主任表示。
Tofersen是一种已获批用于治疗症状性ALS的药物，目前正通过ATLAS临床试验评估其作为症状前ALS预防性治疗的效果，该试验由Benatar与Biogen合作设计。ATLAS将测试在症状出现前不久开始治疗是否能避免或延迟ALS的发病。
“这一切之所以成为可能，是因为携带者群体中的成员相信我们预防ALS的使命，并支持和参与了我们的研究。能为大家做点回报，是我这辈子最大的荣幸之一，”Benatar说。
更多信息：Ran, X.等，纵向血浆蛋白质组学可预测向临床显性ALS的转化，Nature Medicine（2026）。DOI: 10.1038/s41591-026-04528-x doi.org/10.1038/s41591-026-04528-x
来源：美国国立卫生研究院
本文最初发表于 Medical Xpress。
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