点击化学： 开创分子合成新范式的“乐高魔术”

合成化学，是指通过合理、高效地利用自然界中可得的物质去创造自然界中没有的物质。那么，如何用最简洁的“化学语法”，将已知“砌块单元”精准拼接成具备特定功能的分子呢？这是合成化学家长久以来的目标，也是突破材料性能瓶颈、解锁新型药物的关键密码。

文|王小蕾

第一届“两翼杯”青年前沿科普作品创作活动科普文章展示作品。

01.

点击化学的诞生：从“手工艺”到“乐高式组装”

构建功能分子一直是科学家不懈追求的目标。然而，传统合成方法常常面临诸多困境，如反应步骤冗长、产率不尽人意、反应条件苛刻等，这迫使科学家将大量精力耗费在优化反应条件上。1999年，美国化学家卡尔·巴里·沙普利斯开创性地提出“点击化学”（click chemistry）的概念。正如其英文中“click”一词的另一个含义——咔嗒声那样，这种方法通过简单高效地让各种分子结构“咔嗒”一下排列起来，从而获得多种多样的分子。自此，合成化学领域诞生了一场革命，也开启了分子合成的“乐高时代”。

与传统合成方法的“精雕细琢”不同，点击化学致力于寻找分子世界的“万能卡扣”，即通过简单、高效的化学反应，以碳杂键或无机分子间作用作为连接的基础，让分子“砌块”像乐高积木般精准拼接，实现化合物的快速合成。它颠覆了传统合成化学的复杂流程，让科学家能够像玩乐高积木一样“搭建”药物、材料甚至生命分子。

02.

分子的“万能卡扣”：第一、二代点击化学反应

叠氮官能团（3个氮原子以线性共振结构相互连接的基团）与端炔官能团（炔键位于碳链一端的基团）蕴藏着巨大势能，因而具有相当高的化学稳定性，常常作为药效官能团用于药品中。2002年，沙普利斯和丹麦科学家莫滕·梅尔达尔分别报道了一价铜催化下的端炔与叠氮的“3+2”环加成反应（CuAAC反应）。他们发现这两个稳定的官能团特别适合作为“万能搭扣”，因为它们在遇到一价铜时能即刻发生反应，如同卡扣一样精准，迅速实现“手牵手”的效果，即使在复杂的细胞液体系和极低浓度下也具有显著的反应趋势和接近正交的反应性。第一代点击化学随之诞生。

Cu(Ⅰ) 催化的端炔与叠氮“3+2”环加成反应

2014年，沙普利斯和上海交通大学董佳家教授共同报道了第二代点击化学反应——六价硫氟交换反应（SuFEx反应）。该反应利用六价硫氟化学键的高键能及其在动力学上的极高稳定性，实现了在特定催化条件下，尤其是生命体内的高效分子连接。

点击化学反应不仅包含CuAAC反应和SuFEx反应，在材料化学领域取得广泛应用的巯基-烯加成反应，以及美国斯坦福大学卡罗琳·贝尔托齐教授发现的张力诱导的环状炔与叠氮的环加成反应等，也被称为点击化学反应。它们具有反应速率快、产率高、区域选择性专一、不使用溶剂或使用无害溶剂、不产生副产物或副产物很容易除去等共同特点。

总体来说，点击化学反应的特征就是易于模块化合成。由于这一独特优势，点击化学迅速引起了与合成化学相关的几乎所有学科的高度关注。

03.

化学合成的“工业革命”：高通量模块化合成实现生产力的释放

CuAAC反应凭借其生物正交性与超高的反应效率，为功能分子合成提供了革命性工具。然而，作为反应物的两种官能团极其稳定，尤其是叠氮化合物，在自然界中几乎不可获得，而且叠氮化合物在合成过程中存在爆炸风险，这严重限制了点击化学的应用之一。

2019年，董佳家团队在《自然》杂志上发表了氟磺酰叠氮用于CuAAC反应的研究。这种试剂可以将自然界中最丰富的化合物资源之一——一级胺类化合物高效、安全地转化为CuAAC反应所需的叠氮官能团，该过程无须分离和纯化，且产率接近100%。这种低成本、高效率的叠氮合成模式极大地解决了CuAAC反应的瓶颈问题。该论文被《自然》杂志评为2019年度十大杰出论文之一。

氟磺酰叠氮的使用使CuAAC反应的合成效率大大提升。以前，只有大型药厂才有能力进行新型药物分子的合成，现在小型医药企业也可以选择性地进行药物研发了。这种简单、高效的模块化合成方法极大地解放了合成化学的生产力，提高了新化合物合成的效率，为新功能分子的发现提供了变革性的化学手段。

目前，中国科学家正在积极开展与国际科研机构的广泛合作，利用其叠氮化合物库高效地合成大量新化合物，并将这些化合物用于癌症、肺结核、新型冠状病毒感染等疾病治疗药物的临床筛选，从而快速获取有效功能分子。

正如乐高积木重塑了玩具的边界，点击化学正在重绘合成化学的疆域。它赋予了科学家一种普适的“物质编程语言”。随着科学研究进入分子甚至原子尺度，对生命过程的认知和调控也对合成化学提出了新的要求，这些新的科学问题也将为合成化学家发现或“再发现”新的化学反应带来新的机会，我们或许正在见证科学史上最激动人心的转折——从敬畏自然造物主，到成为未来物质世界的合著者。

王小蕾，上海交通大学化学化工学院博士研究生。

*本文刊登于《科学画报》2025年第11期，更多相关内容欢迎订阅。

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