Cell Rep丨江国春团队揭示ENL-USP7 复合物通过稳定 BRD4 促进病毒持续潜伏的分子机理

尽管抗逆转录病毒治疗（ART）能够有效抑制 人类免疫缺陷病毒-1（HIV） 复制，并显著改善感染者的健康状况，但病毒仍可长期存在于人体外周及中枢神经系统内的潜伏储存库中。当停止治疗时，潜伏病毒能重新激活并引起病毒快速反弹。因此，如何理解 HIV 潜伏的分子基础，并开发能够有效干预病毒储存库的稳定策略，是当前 HIV 治愈研究的重要挑战。

HIV 的潜伏并非单纯由病毒自身决定，也受到宿主细胞内多种转录调控因子、染色质相关蛋白及蛋白质稳态机制的共同影响。然而，哪些宿主蛋白复合物能够主动维持 HIV 潜伏，以及这些复合物如何通过调控关键蛋白的稳定性发挥作用，仍有许多问题需要阐明。

近日， 北卡罗莱纳大学教堂山分校江国春教授团队在国际学术期刊Cell Reports上发表了题为The ENL-USP7 complex regulates HIV latency through BRD4 protein stabilization的论文，揭示了HIV长期稳定潜伏的一种重要分子机制。研究发现，宿主蛋白ENL与去泛素化酶USP7形成调控超级复合物，通过维持BRD4蛋白的稳定性，抑制HIV转录并促进病毒持续潜伏。研究还发现，靶向ENL或USP7可以重新激活潜伏在外周T细胞和脑小胶质细胞中的HIV病毒库，为开发针对HIV持续感染储存库的新型干预策略提供了重要线索。

揭示 ENL-USP7-BRD4 调控轴维持 HIV 潜伏的新机制

长久以来， 学术界一致认为巴豆酰化修饰识别蛋白ENL是病毒转录激活相关的调控蛋白。 然而，江国春教授的研究团队发现，在 HIV 潜伏背景下，它却发挥病毒转录抑制的作用， 以促进病毒持续潜伏。

机制研究表明，ENL 招募去泛素化酶 USP7，USP7 则通过调控 BRD4 的蛋白稳定性，参与维持 HIV 的潜伏状态。BRD4 是重要的HIV转录抑制调控蛋白，其稳定性及在 HIV 前病毒相关染色质区域的定位，能够影响病毒转录抑制活动。

进一步的染色质免疫沉淀实验显示，ENL 对 USP7 和 BRD4 在 HIV 核小体 nuc-1 区域的占据具有重要作用，但对二者在 HIV 5′ 长末端重复序列（5′ LTR）区域的占据并未表现出相同的依赖关系。这提示，ENL-USP7-BRD4 超级复合物可能通过特定染色质区域的调控参与 HIV 潜伏维持，而不只是普遍性地影响病毒启动子活性。

这些发现揭示了一种此前认识不足的HIV潜伏调控机制：HIV 劫持宿主去泛素化信号调节通路以实现其在宿主细胞内长期潜伏的分子环境。

靶向 ENL 或 USP7，有望为 HIV 潜伏逆转提供新途径

研究进一步探索了这一调控轴的治疗潜力。实验结果显示，药理学抑制或遗传学缺失 ENL 可以重新激活潜伏的 HIV。研究人员还利用靶向蛋白降解技术，诱导 USP7 降解，并观察到 HIV 潜伏逆转及 BRD4 蛋白稳定性下降。

尤其值得关注的是，研究不仅在细胞模型中进行了相关验证，还在接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染者来源的静息 CD4⁺ T 细胞和脑小胶质细胞中观察到靶向 ENL 或 USP7诱导相关蛋白降解，从而实现潜伏 HIV 的重新激活。

此外，HIV感染者脑组织单核 RNA 测序分析进一步提示，该调控通路可能还参与中枢神经系统内 HIV 的持续存在。和静息 CD4⁺ T 细胞病毒库相似，在靶向 ENL 或 USP7诱导相关蛋白降解后，接受抗逆转录病毒治疗的HIV 感染者来源的脑小胶质细胞中潜伏的 HIV 也可以被重新激活。这一发现具有重要意义，因为脑小胶质细胞是中枢神经系统内值得关注的 HIV 储存库细胞类型。 由于活体脑组织来源受限，理解中枢神经系统中的病毒持续存在分子机理及其潜在影响是 当前HIV 治愈研究领域面临的一项重大挑战，因而此项研究为靶向清除中枢神经HIV病毒库提供了新手段。

为靶向 HIV 储存库提供新的研究方向

总体而言，这项研究揭示了 ENL-USP7-BRD4 超级复合物在维持 HIV 潜伏中的重要作用，并将蛋白质去泛素化、蛋白稳定性调控与病毒转录沉默联系起来。

研究结果提示，靶向 ENL 或 USP7，特别是利用靶向蛋白降解技术干预这一调控网络，可能为潜伏逆转策略提供新的切入点。与传统上主要关注病毒转录激活因子的研究思路相比，这一发现强调了宿主蛋白稳态及其调控复合物在 HIV 潜伏维持中的作用。

当然，潜伏 HIV 的重新激活并不等同于病毒储存库已经被清除，也不意味着 HIV 已经治愈。未来仍需进一步评估相关干预策略的安全性、选择性、体内有效性及其对不同组织储存库的影响，并探索如何将潜伏逆转与病毒清除或持续控制相结合。

这项研究为深入理解 HIV 潜伏的宿主调控机制提供了新的证据，也为开发面向 HIV 储存库的靶向干预策略开辟了新的研究方向。

此外，鉴于 ENL、USP7 和 BRD4 参与调控多种与肿瘤发生发展相关的转录及蛋白稳态过程，该研究所揭示的调控机制也为探索靶向 ENL-USP7-BRD4 轴的抗癌治疗策略提供了新的研究思路，其在不同肿瘤类型中的治疗潜力仍有待进一步验证。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.118120

制版人：十一

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