时隔16年大更新！CDE疫苗非临床研究新规，到底变了什么？

核心看点：2026年10月，CDE发布《疫苗非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》，同时废止2005和2010年两份旧文件。这不是小修小补，是从框架到细节的整体重做。

2026年10月，CDE挂出一份文件——《疫苗非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》。

做疫苗研发的人都知道，上一份对应的文件还是2010年的。16年过去，mRNA疫苗从技术储备走到全球大规模接种，病毒载体、结合疫苗迭代不断，新佐剂层出不穷。旧框架早就跟不上了。

这份征求意见稿的意义，是把过去十几年的审评经验、国际共识和新技术要求，一次性收拢进新的技术框架里。今天从研发一线的角度，把这份文件拆开看：到底哪些要求变了，企业接下来该怎么调整。

一、这不是补充说明，是整体替换

文件里写得很明确：发布后，2005年和2010年两份旧文件中的非临床相关要求不再适用。

换句话说，这是一次"换框架"。以后做疫苗非临床研究，以这份新文件为准。

总体逻辑也变了：从"标准化清单"走向"具体问题具体分析"。不再要求一套固定试验组合，而是根据疫苗类型、作用机制、给药途径和目标人群，灵活设计研究内容。

这其实是和国际接轨——文件参考了WHO指南、ICH S5(R3)、ICH M3(R2)以及2025年NMPA刚发的mRNA疫苗非临床指导原则。另一个值得注意的细节：鼓励3R原则（替代、减少、优化），推动体外试验方法开发。

二、适用范围：新技术疫苗全装进去了

旧文件主要覆盖传统疫苗。这次列得很全：灭活、减毒活、亚单位、重组蛋白、结合、多糖、病毒载体、核酸疫苗（DNA、mRNA），基本把主流技术路线都覆盖了。

两个边界要注意：

第一，治疗性疫苗不在范围内。肿瘤主动免疫治疗这类非感染性适应症，不适用。

第二，已感染人群的疫苗也适用。文件明确说，某些情况下疫苗在已感染人群中也能发挥作用，比如减少病原体持续感染。这意味着监管层认可了"治疗性预防"的概念，乙肝治疗性疫苗、HIV治疗性疫苗这类产品的非临床研究，可以参照这份框架。

三、有效性研究：免疫原性打底，攻毒看情况

非临床有效性核心两块：免疫原性和保护力试验。

免疫原性要求很常规：测体液和/或细胞免疫应答，探索不同途径、程序、剂量下的应答水平和持久性。关键是——不能只测抗体滴度，还要看免疫应答的方向对不对，Th1/Th2偏向如何，有没有免疫失衡的苗头。这些信息会直接影响毒理试验设计和临床方案。

保护力试验（攻毒）的表述值得注意："对于创新性疫苗，如果有合适的感染疾病动物模型，通常应在动物模型中进行。"

注意"通常应"——不是所有疫苗都必须做，但创新型疫苗只要有模型，就建议做。找不到敏感动物的，可以用基因修饰动物或替代病原体，但要提供科学依据。

这里有一个特别值得关注的点：文件首次在国家级指导原则里明确提出ADE和VED的风险评估要求。

原文："对于可能存在抗体介导的感染增强作用（ADE）和疫苗增强性疾病（VED）风险的疫苗，建议在免疫原性和/或保护力试验中关注并评估相关风险。"

做RSV、登革热、新冠疫苗的人对这两个概念不陌生。历史上RSV疫苗就是因为VED问题，研发走了几十年弯路。这次写进指导原则，等于把经验教训制度化——相关疫苗非临床阶段就要把风险评估考虑进去。

四、安全性研究：哪些试验"免做"了？

疫苗和传统化药的安全性评价逻辑完全不同。疫苗最主要的毒性来源是免疫相关毒性，不是药物成分本身的直接毒性。所以很多化药标配试验，疫苗确实不需要做：

药代动力学——通常不需要。但新佐剂、新给药途径（吸入、鼻喷）要考虑成分滞留和分布；核酸疫苗、病毒载体疫苗必须做生物分布。

安全药理学——通常不需要单独做。除非有数据提示可能影响中枢神经、呼吸、心血管等系统。

遗传毒性——通常不需要。但含新脂质的mRNA疫苗可以用制剂做体内遗传毒性；新佐剂、新辅料要单独做。

致癌性、幼龄动物毒性、过敏性试验——通常都不需要。文件说得很直白：动物过敏性试验对人体预测价值有限，不用做。

但"减负"是有条件的——一旦用了新成分、新佐剂、新机制，该补的试验一个都不会少。

五、真正的核心：重复给药毒性试验

疫苗安全性评价的基石，就是重复给药毒性试验。几个关键设计要点：

动物种属：一种相关动物就够，特殊情况两种。什么叫"相关"？能产生和人体相似的免疫应答。

给药次数：比临床多一次。临床间隔可能数月，动物可以缩到2-3周，但要基于抗体反应动力学合理设计。

给药剂量：尽量到最大人用剂量。小鼠体积小、注射体积有限，可以多点给药；实在不行按mg/kg折算超过人用剂量。

观察指标：除了常规临床观察、体重、摄食、临床病理，有两个细节值得注意——

一是急性期反应物（如C反应蛋白），这是旧文件没明确提过的，能反映全身免疫激活程度；二是免疫器官是重点检查对象：引流淋巴结、胸腺、脾脏、骨髓、派氏集合淋巴结，一个都不能少。

还要设恢复期，观察毒性可逆性，同时伴随测免疫原性——把毒性反应和抗体水平对应起来看。

六、四类特殊情况的额外要求

新佐剂疫苗：建议设单独佐剂对照组，同时评估佐剂本身和佐剂+抗原的安全性。

多价/多联疫苗：临床试验前要在动物模型中检测每种抗原的免疫应答水平，评估抗原相容性和潜在干扰。

减毒活疫苗：要评估病毒脱落情况。嗜神经性病毒或经神经传代减毒的，要做神经毒力检测。

黏膜给药疫苗：鼻喷、吸入等途径，动物试验要尽量用相同给药方式，同时检测全身和局部/黏膜免疫应答。

七、对企业意味着什么？

总结三点：

第一，非临床设计要从"打勾"转向"风险评估"。不同技术路线研究内容差别很大，项目早期就要做充分规划，不能等研发到一半才发现漏了关键试验。

第二，ADE/VED评估要前置。做RSV、登革热、冠状病毒相关疫苗的企业，以后非临床阶段就要把这个设计进去——总比临床III期才发现问题好。

第三，国际化方向更清晰了。文件吸收了WHO和ICH的共识，以后中国的疫苗非临床研究和国际主流监管要求会越来越趋同。对做国际化的企业来说，一套试验数据有可能同时支持多地区申报。

说到底，疫苗的安全性和有效性，从来不是靠"做了多少试验"来保证的，而是靠"在正确的时间做了正确的试验"。

本文基于CDE 2026年10月征求意见稿解读，仅供行业交流参考，不构成注册申报建议。

参考来源：

1.《疫苗非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》，CDE，2026年10月。

2.废止文件：2005年《预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则》、2010年《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》。

3.参考文件：WHO疫苗非临床评价指南（2005、2014）、WHO mRNA疫苗监管考量（2021）、ICH S5(R3)/M3(R2)/S2(R1)/S11、FDA疫苗发育毒理指南（2006）、NMPA mRNA疫苗非临床指导原则（2025）。

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