上海
在几乎所有上皮屏障组织中，组织驻留巨噬细胞与感觉神经末梢形成稳定解剖接触，构成“神经-免疫单元”（neuro-immune units）。慢性痛领域中经典的“神经-免疫互作”方式是：伤害感受器释放CGRP、P物质等神经肽引发神经源性炎症，或角质细胞释放炎症信号，活化巨噬细胞再释放TNF-α、IL-1β等炎症因子“敏化”神经末梢。免疫细胞始终扮演损伤后下游“化学响应者”的角色，只能被动响应炎症信号。然而，组织在损伤过程中最先改变的往往是其宏观生物力学性质，即基质变硬、顺应性下降，免疫细胞能否直接感知这类物理信号并将其转导为痛觉化学信号，而不依赖炎症级联？这一问题长期悬而未决。同时，驻留与浸润来源的巨噬细胞亚群在痛觉中的作用是否可互换，也缺乏系统回答。解开这些问题，需要一套能把“宏观炎症”“组织力学改变”与“痛觉敏化”彻底解耦的实验体系。
2026年10月24日，中国科学院上海药物所封晶研究员、上海第九人民医院整复外科许恒副主任、上海长海医院麻醉科卞金俊主任团队在 Science Immunology 在线发表了题为 An autonomous macrophage-nociceptor mechanosensory relay drives chronic visceral pain 的研究论文。研究以肠炎痛觉过敏为验证模型，整合了人源疾病活检与小鼠结肠炎单细胞测序数据、特异性条件性基因敲除小鼠、Smart-seq/RNA-seq转录组、CUT&Tag表观基因组、原子力显微镜（AFM）组织力学测绘、Olink蛋白组及活体钙成像等多维度手段，完成了从力学感受器到效应通路的完整机制解析。
概念颠覆：免疫细胞从“化学响应者”升级为“物理初级感受器”
传统观念认为免疫细胞在痛觉中仅作为损伤后的下游响应者，通过释放炎症因子二次敏化神经。本研究首次提出并证实：组织驻留巨噬细胞是初级“生物物理感受器”（autonomous mechanosensors）。它们通过机械敏感通道Piezo1直接感知病理条件下组织的力学改变，经NF-κB结合Ngf启动子驱动NGF合成，重塑并敏化TRPV1⁺伤害感受神经末梢，从而将组织的宏观生物力学改变直接转化为微观的痛觉化学信号。这一发现重塑了慢性痛“神经-免疫”互作的基础理论。
模型验证给出了决定性证据：无论在人类UC活检还是小鼠DSS结肠炎中，组织驻留CX3CR1⁺巨噬细胞都优先扩增，且是Piezo1表达最高的细胞类型；条件性敲除Piezo1显著缓解痛觉过敏，而敲除CCR2⁺巨噬细胞的Piezo1对疼痛无显著影响。说明疼痛的执行权牢牢掌握在与感觉神经末梢形成稳定解剖接触、占据神经-免疫单元核心位置的驻留巨噬细胞手中。
机制解耦：首次清晰分离“炎性痛”与“非炎性机械痛”
宏观炎症、肠壁顺应性与痛觉敏化在疾病中总是同时出现，难以分离解析进行研究。本研究应用两个模型将其剥离：DSS结肠炎（典型炎症伴组织变硬）与肠内Zymosan模型（建立于乙醇预条件化范式之上，可诱发稳定痛觉过敏却几乎无宏观黏膜炎症、不改变肠壁顺应性）。在Zymosan模型中，组织形态、组织学评分、巨噬细胞数量、分选巨噬细胞的炎症因子表达及Olink蛋白组均与对照无异，但痛觉过敏依然稳定存在，且驻留巨噬细胞仍选择性上调Piezo1，证明Piezo1-NGF-TrkA机械传感轴可以完全脱离宏观炎症和肠壁物理顺应性改变而独立运转。AFM测绘进一步显示，两种模型共享同一上游触发因素：基质变硬。这一持续性、空间分布的力学输入，正是持续激活嵌入上皮组织内的驻留巨噬细胞Piezo1的理想刺激。这说明该机制的本质是“力学感受”，炎症只是制造力学改变的一种途径，而非疼痛的必要条件。这在领域内首次清晰分离了“炎性痛”与“非炎性机械痛”。
在下游机制上，转录组与CUT&Tag显示Piezo1激活经NF-κB（p65/RelA）直接抓取Ngf启动子驱动NGF合成；巨噬细胞来源的NGF诱导TRPV1⁺/PGP9.5⁺感觉纤维重塑，其密度在Piezo1或Ngf条件性敲除后均显著回落。条件性敲除驻留巨噬细胞Ngf在两种模型中均减弱痛觉过敏而不改变任何炎症指标；连续3天局部给予重组NGF即可单独诱发痛觉过敏。在感受器一端，DRG单细胞测序证实Ntrk1（TrkA）与Trpv1肽能伤害感受器亚群共富集并在疾病状态下特异性上调；条件性敲除TRPV1⁺神经元中的Ntrk1或药理学阻断TrkA，在两类模型中同步消除痛觉过敏。至此，研究团队证明“组织刚性增加-组织驻留巨噬细胞Piezo1响应信号-NF-κB-NGF-TRPV1神经纤维TrkA-伤害感受器敏化”的机制。
临床转化：解开“黏膜愈合但疼痛持续”的世纪临床谜题
临床上大量IBD/IBS患者在炎症消退后仍饱受顽固性疼痛折磨，组织愈合与疼痛缓解经常脱节。本研究为此提供了直接的分子解释：组织病理力学的改变能够自主且持续地驱动疼痛，无需活跃炎症参与。由于“神经-免疫单元”广泛存在于肠道、皮肤等多种上皮屏障组织中，且Piezo1-NGF-TrkA轴的核心组件跨组织表达，该机制提示了超越单一器官的普遍意义；这为未来开发靶向“特定神经-免疫单元机械传感”的镇痛药物提供了极其精准的新靶点，旨在有效缓解慢性痛的同时，避免破坏全身免疫监视功能。
本研究成果的共同第一作者为伍丽燕博士和沈天颐博士。通讯作者为中国科学院上海药物所封晶研究员、上海第九人民医院整复外科许恒副主任医师、上海长海医院麻醉科卞金俊主任。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.aeb3809?referrer=https%3A%2F%2Fwww.bing.com%2F
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