九价大肠杆菌疫苗III期折戟：抗体都打上去了，为什么没保护住人？

说起大肠杆菌，很多人第一反应是 "拉肚子那个"。但有一种大肠杆菌，不拉肚子 —— 它顺着尿道往上爬，进入血液，引发败血症、肾盂肾炎，在老年人和免疫力低的人群里病死率很高。

这种叫肠外致病性大肠杆菌（ExPEC），是老年人血流感染最常见的革兰氏阴性菌之一。而且它耐药性越来越猛，靠抗生素已经越来越难打。

所以疫苗一直是个方向。今年 10 月，Lancet Infectious Diseases 发了一项 III 期试验结果 —— 由强生和赛诺菲联合开发的九价大肠杆菌结合疫苗 ExPEC9V，在 17000 名老年人中做了个大规模临床试验。

结果很遗憾：疫苗没成功，试验提前终止了。

01　这是个什么疫苗？

ExPEC9V 是个多糖结合疫苗。大肠杆菌表面有一层多糖叫 O 抗原，不同血清型（O 型）的 O 抗原结构不一样。临床分离出来的致病大肠杆菌里，最常见的就是 9 个血清型：O1A、O2、O4、O6A、O15、O16、O18A、O25B、O75。这 9 个加起来，覆盖了大约全球 80% 的大肠杆菌血流感染。

做法跟肺炎球菌疫苗类似：把这 9 个血清型的 O 抗原多糖，分别化学连接到一个来自铜绿假单胞菌的无毒重组外毒素 A（rEPA）载体蛋白上，诱导 T 细胞依赖性免疫应答。

之前的 II 期数据看起来不错：60-85 岁的成年人打了之后，所有 9 个血清型都产生了高水平的结合抗体，安全性也 OK。于是就上了 III 期。

02　17000 人的大规模试验

这个试验叫 eMBRACE，是个全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期。2021 年 6 月到 2025 年 2 月，在 20 个国家 332 个中心招募了17701 名 60 岁以上的健康成年人，所有人都有尿路感染病史（这是个高危人群）。

1:1 随机，打一针 ExPEC9V（88μg，0.5mL 肌肉注射）或者安慰剂。主要终点是接种后 29 天起，由疫苗覆盖血清型引起的侵袭性大肠杆菌病（IED）—— 也就是血液或其他无菌部位培养出 ExPEC9V 覆盖的大肠杆菌。

图 1：试验流程图

03　结果：抗体上去了，保护力没跟上

等到主要疗效分析集（PPE）里累积了 17 例 IED 事件的时候，独立数据监测委员会做了无效性分析 —— 发现疫苗效力已经不可能达到预设的 70% 门槛，建议提前终止试验。

最终数据：

• 疫苗组：8855 人，11 例 IED，发病率 92.44/10 万人年

• 安慰剂组：8839 人，13 例 IED，发病率 108.88/10 万人年

疫苗效力（VE）：14.63%，95% 置信区间从 - 106.57% 到 65.38%

这个置信区间宽到能装下一头大象 —— 既不能说有效，也不能说完全无效，就是统计上没有任何保护信号。

表1：主要和次要终点疗效数据

有意思的是几个次要终点：肾盂肾炎这一块，VE 倒是有 46.75%，看起来有点东西，但 95% 置信区间是 9.55%-71.15%，下边缘刚好踩在 9.55%—— 而且这是事后分析的描述性结果，没有做多重比较校正，不能当疗效结论看。

其他终点，不管是所有 IED、UTI、复发性 UTI，VE 都在 7%-18% 之间，全是不显著。

安全性倒是没毛病 —— 局部反应就是打针地方疼、红肿，全身反应是头痛、疲劳，跟安慰剂差不多。严重不良事件两组也没有差别。

04　最让人困惑的地方：抗体明明上去了

这才是这篇论文最值得琢磨的地方。

免疫原性数据其实很漂亮：接种后 30 天，所有 9 个血清型的 IgG 结合抗体都比基线涨了好几倍到几十倍。按一般多糖结合疫苗的经验，这个抗体水平应该是能保护的 —— 肺炎球菌疫苗、伤寒疫苗都是这么做的。

图 2：各血清型几何平均抗体滴度随时间变化

但研究者还测了另一个指标：调理吞噬活性（OPA）—— 也就是抗体结合到细菌表面后，能不能真正叫来中性粒细胞把细菌吃掉。这个指标比单纯的 IgG 结合抗体更接近 "功能性保护"。

结果 OPA 反应参差不齐。有些血清型（O1A、O2）反应不错，有些（比如 O75）接种后 OPA 滴度反而降了。也就是说，虽然总抗体水平上去了，但真正能 "打仗" 的功能性抗体，并没有同步跟上。

论文讨论里列了几个可能的原因：

第一，单剂接种不够。多糖结合疫苗在老年人里经常需要多剂才能诱导足够持久的功能性应答。这次只打了一针。

第二，老年人免疫衰老。60 岁以上的人，B 细胞应答本身就打折扣，抗体亲和力成熟和记忆 B 细胞形成都不如年轻人。

第三，入侵性 IED 的机制比想象复杂。大肠杆菌不是像病毒那样从外面感染，很多时候是从你自己肠道 / 泌尿道里的菌群 "移位" 上去的。这时候血液里的循环抗体能不能有效拦截，跟在肠道黏膜表面建立的免疫屏障可能不是一回事。

第四，试验人群和暴露方式的问题。这个试验专门选了有 UTI 病史的高危老人，但安慰剂组 IED 实际发病率只有 0.12% 每年，远低于预期的 0.17%。事件数太少（总共才 24 例 IED），统计本身效力就不够。

ExPEC9V 的开发已经终止了。强生和赛诺菲把资源撤了。

但这个阴性结果不是白做的。它至少告诉了后来者三件事：

第一，测抗体滴度不够。以后做大肠杆菌疫苗，必须把 OPA 功能性抗体、黏膜免疫、记忆 B 细胞这些指标当关键终点，不能再拿总 IgG 滴度当免疫桥接的金标准。

第二，单剂不够。老年人需要加强针，可能还需要不同的佐剂和免疫程序。

第三，大肠杆菌疫苗这个方向没死。老年人侵袭性大肠杆菌病的未满足需求摆在那里 —— 耐药性越来越强，抗生素越来越难用。这次失败的是 "九价多糖结合 + 单剂" 这个具体配方，不是整个路线。

科研就是这样：III 期失败一次，下次就知道往哪改了。

—— 完 ——

参考资料：

Bonten MJM, et al. Efficacy, safety, and immunogenicity of a nine-valent vaccine (ExPEC9V) for the prevention of invasive Escherichia coli disease in older adults: a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial (the eMBRACE). Lancet Infect Dis (2026). DOI: 10.1016/S1473-3099(26)00469-X. NCT04899336.

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