Nat Commun | 张锐与Daniel Goldberg团队揭示人类血红蛋白保护疟原虫微管骨架的新机制

血红蛋白是人体中最为人熟知的蛋白质之一，其主要功能是在红细胞中运输氧气。然而，对于寄生在红细胞内的疟原虫来说，血红蛋白还有另一重身份——营养来源。疟原虫通过摄取并降解宿主血红蛋白，获得自身生长所需的氨基酸。那么，除了被当作“食物”，血红蛋白是否还会被疟原虫用于其他用途？

近日，圣路易斯华盛顿大学医学院张锐课题组与美国科学院院士Daniel Goldberg课题组合作，在Nature Communications发表题为Human hemoglobin protects the parasite cytoskeleton during Plasmodium falciparum gametocyte development 的研究论文。该研究结合冷冻电镜、蛋白质组学、细胞成像与功能实验，发现恶性疟原虫可招募人类血红蛋白αβ二聚体，使其直接结合并保护虫体的膜下微管（subpellicular microtubules，SPMTs），帮助配子体的正常发育。这一发现揭示了疟原虫利用宿主蛋白维持自身细胞骨架的新机制，为理解疟疾在自然人群传播过程中的易感性差异提供新见解，并为探索疟疾传播阻断策略提供了新的研究切入点。

这一发现与疟原虫传播过程中一场关键的形态变化密切相关。恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的生活史跨越人和蚊两种宿主。在人体红细胞内，大部分疟原虫进行无性增殖，少部分则进入有性分化，形成能够被蚊子摄取的配子体（gametocyte）。配子体的成熟需要经历五个阶段，其形态由早期的近圆形逐渐转变为典型的新月形。这一过程依赖于细胞表膜下方的微管网络，即膜下微管。随着配子体成熟至第五期，这套微管网络又会解聚，使细胞获得更高的变形能力。因此，配子体既需要在发育过程中维持骨架稳定，也需要在成熟时及时拆除骨架。这种精细调控是如何实现的？

为回答这一问题，研究团队从发育中的配子体中分离微管骨架，利用单颗粒冷冻电镜解析其精细结构。与多数真核细胞中常见的经典13条原丝微管不同，配子体微管具有明显的结构异质性。研究人员分别捕获了16条、17条、18条原丝微管，并选择较为丰富的17条原丝微管进行重构，获得了分辨率为3.0 Å的结构。该微管直径约为33纳米，具有不同于经典13原丝微管的螺旋排列方式，并且缺少经典的微管接缝（Seam）。

除了微管结构本身的差异，研究人员还注意到，其外表面排列着一系列规则重复的蛋白密度。为了确定这些蛋白的身份，研究团队首先结合质谱分析与AlphaFold结构预测，在疟原虫自身的蛋白中寻找答案，却未能获得令人信服的匹配。当研究人员将质谱检测到的人源蛋白纳入搜索范围后，答案浮出水面：这些附着在疟原虫微管上的蛋白，竟然是宿主的血红蛋白。

在成人红细胞中，血红蛋白主要以由两个α亚基和两个β亚基组成的四聚体存在。而在疟原虫微管上，研究人员观察到的却是由一个α亚基和一个β亚基组成的二聚体。结构分析显示，血红蛋白二聚体位于相邻微管原丝之间的外侧沟槽，主要与其中一条原丝发生相互作用。这种局部结合方式，使其能够适应原丝数目不同的配子体微管。相比之下，完整的血红蛋白四聚体会产生空间位阻，无法以同样方式结合微管。

那么接下来的关键问题，这一结合到底是真实存在于细胞内，还是样品制备过程中产生的假象？研究团队利用免疫荧光、超微结构膨胀显微镜（U-ExM）和邻近连接分析（PLA），从不同角度检验了血红蛋白与微管的空间关系。结果显示，血红蛋白在发育中的配子体内呈现明显的线状分布，与表膜下微管网络相吻合；随着配子体成熟、微管网络解聚，血红蛋白的线状分布也逐渐消失。这些细胞实验均在多聚甲醛固定的样品上进行，降低了后续样品处理导致血红蛋白重新分布的可能性。

进一步的药物干预实验表明，血红蛋白的这种分布与微管网络的完整性密切相关。使用微管聚合抑制剂(秋水仙素、安磺灵)干扰表膜下微管网络后，血红蛋白原有的线状分布被破坏，配子体的发育也随之受阻。受影响的配子体大多停留在早期阶段，无法形成正常的新月形。这些结果表明血红蛋白的有序分布依赖于完整的微管网络，也说明微管骨架对配子体发育至关重要。

不过，微管受损会影响血红蛋白的分布，并不能直接回答另一个关键问题：血红蛋白是否反过来保护微管？为此，研究团队将目光转向成人血红蛋白与胎儿血红蛋白之间的天然差异。

成人血红蛋白HbA的组成为α₂β₂，而胎儿血红蛋白HbF的组成为α₂γ₂。结构与序列比较发现，HbA中β亚基参与微管接触的9个残基，有5个在HbF的γ亚基中并不保守；此外，HbF也更不容易解离成二聚体。这些差异提示，HbF可能难以像HbA一样结合微管，也使富含HbF的脐带血成为检验这一推测的实验体系。

研究发现，在成人血培养条件下，超过50%的配子体能够成熟至第五期；而在富含HbF的脐带血培养条件下，成熟比例不足10%。成像进一步显示，HbF缺少与微管重合的线状分布，配子体微管网络则出现明显紊乱，部分微管异常集中于细胞一侧。值得注意的是，同一脐带血培养体系中少量HbF阴性的配子体，仍保留了相对正常的微管网络。

基于上述结果，可以得出结论：成人血红蛋白与微管的结合，帮助维持配子体的微管骨架，支持其正常发育成熟。

宿主血红蛋白究竟如何保护疟原虫微管？结构分析显示，血红蛋白的结合位置与驱动蛋白（kinesin）在微管上的结合区域存在重叠。研究人员据此提出，覆盖在微管表面的血红蛋白可能通过空间遮挡，限制微管去聚合因子或切割酶的作用，也可能帮助维持微管与周围膜结构之间的连接。这些保护机制仍有待后续实验逐一验证；宿主血红蛋白如何进入疟原虫胞质并被招募至微管，也是值得进一步探索的问题。

总体而言，这项研究揭示了血红蛋白在疟原虫发育过程中的另一重要角色：除了提供营养，它还能被疟原虫用于保护自身的微管骨架，帮助配子体正常发育成熟。疟原虫借助人类血红蛋白保护自身微管，完成传播阶段所需的形态重塑，也为理解宿主与寄生虫之间的复杂关系提供了新的分子视角。未来，能否通过干扰血红蛋白与微管的相互作用来阻碍配子体成熟，进而阻断疟疾传播，仍值得进一步探索。

圣路易斯华盛顿大学的王旭和曾建伟博士为论文共同第一作者，Daniel Goldberg和张锐教授为共同通讯作者。钱鹏戈博士和Muhammad Hasan博士也为本工作作出重要贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-78694-4

制版人： 十一

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