中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授领衔！新型双靶点抑制剂伊福匹诺司他在复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤中展现显著疗效

近日，中国医学科学院肿瘤石远凯团队在国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表一项重要临床研究成果：该研究是一项多中心、单臂、II期临床试验，系统评估了新型组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）双靶点抑制剂——伊福匹诺司他（Ifupinostat，代号BEBT-908）单药治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的有效性与安全性。

研究流程图

破解临床困境：为“无药可用”患者带来新希望

弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型，约占新发病例的30%至40%。尽管一线R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）显著改善了患者的长期预后，但仍有约三分之一的患者最终出现复发或对初始治疗耐药。

对于这些患者而言，二线挽救化疗联合自体造血干细胞移植（AHSCT）是标准治疗方案。然而，由于高龄、器官功能不全或无法通过二线化疗获得缓解，大多数患者并不适合接受AHSCT。近年来，CAR-T细胞疗法和双特异性抗体虽拓展了治疗选择，但受限于高昂的生产成本、复杂的操作流程以及严重的不良反应，全球范围内的可及性仍然有限。研究数据显示，接受过两线及以上全身治疗后仍进展的患者，其中位总生存期（OS）仅为4.4至5.9个月，临床需求极为迫切。

创新机制：双靶点协同阻断肿瘤生存信号

伊福匹诺司他是一种首创的新型小分子药物，能够以均衡的效力同时抑制HDAC和PI3Kα两条关键信号通路。这一设计理念源于对侵袭性B细胞淋巴瘤分子病理机制的深入认识：一方面，HDAC通过催化组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基的去乙酰化，导致染色质高度凝集，表观遗传学上抑制抑癌基因的表达，破坏细胞周期检查点，并促进免疫逃逸。另一方面，PI3K信号通路的过度激活是侵袭性淋巴瘤致癌存活的另一个标志性特征，尤其在PI3Kα亚型的持续活化下，协同微环境中的存活信号维持淋巴瘤细胞的生长。

临床前研究证实，HDAC抑制剂可使AKT激酶结构域中的关键赖氨酸残基发生乙酰化，降低其与磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸（PIP3）的结合亲和力；而PI3K抑制剂则直接阻断上游AKT的磷酸化和激活。两者协同作用，能够深度、持久地关闭下游AKT/mTOR信号传导，促进细胞凋亡和分化，并下调c-MYC等主要致癌驱动因子。

此外，伊福匹诺司他还展现出穿透血脑屏障、抑制中枢神经系统淋巴瘤的能力，并通过触发免疫原性铁死亡来调节肿瘤微环境，上调主要组织相容性复合体I类分子表达，激活STAT1信号通路，增加细胞毒性T细胞浸润，提示其与免疫检查点抑制剂联合应用的潜在协同效应。

研究结果：客观缓解率达36.5%，应答者获益显著延长

BICR评估的疗效反应

该研究自2020年6月至2022年7月，从全国28家医院筛选了188例患者，最终纳入128例经病理确诊的r/r DLBCL患者进入安全性分析集，115例患者进入疗效分析集。入组患者均为至少接受过两线全身治疗后复发或难治的患者，其中92.2%为难治性疾病，充分体现了研究人群的高危特征。

截至2023年7月的数据截止日，中位随访时间为19.58个月。主要终点——由独立盲态中央审查评估的客观缓解率（ORR）达到36.5%，其中完全缓解率为11.3%（13/115）。疾病控制率（DCR）为60.0%。

在疗效持续时间方面，中位缓解持续时间（DoR）为6.2个月，中位无进展生存期（PFS）为2.7个月，中位总生存期（OS）为9.9个月。值得注意的是，获得客观缓解的患者获益更为显著，其中位PFS达8.1个月，中位OS高达25.6个月，12个月OS率达到81.0%。

亚组分析显示，伊福匹诺司他在不同年龄、性别和国际预后指数（IPI）评分分组中均表现出稳定的疗效。尤其值得关注的是，既往接受过AHSCT、双特异性抗体或CAR-T治疗后进展的患者，ORR分别达到80.0%、100%和66.7%，为这些已无标准治疗选择的患者群体带来了新的希望。

EAS中ORR的森林图

安全性可控：血液学毒性为主，无治疗相关死亡

在EAS中，接受伊福匹诺司他治疗的患者的BICR评估的DoR（a）、PFS（b）和OS（c）

安全性方面，所有患者均发生了至少一次治疗期间不良事件（TEAE）。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）包括血小板减少症（75.8%）、中性粒细胞减少症（33.6%）和白细胞减少症（22.7%），这与该药物的双重靶点作用机制一致。非血液学不良事件主要为低钾血症、高甘油三酯血症、恶心、呕吐等，大多为1-2级且可自行恢复。研究中未发生治疗相关死亡。血小板减少的中位恢复时间为15天，所有不良事件均在休息、停药或对症治疗后得到缓解。与选择性PI3K抑制剂相比，伊福匹诺司他的严重结肠炎、机会性感染和治疗相关死亡率较低，这可能得益于其平衡的双靶点设计降低了靶向脱瘤毒性。

研究意义与未来展望

该研究首次评估了双靶点HDAC/PI3Kα抑制剂在重度预处理的r/r DLBCL患者中的疗效和安全性。伊福匹诺司他作为一种创新的双靶点抑制剂，以36.5%的客观缓解率和可控的安全性，或为这一极具挑战性的患者群体提供了有临床意义的全新治疗选择。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02926-8

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