【Nat. Commun.】浙师大邓卫平/葛洛团队：铜(I)催化对映选择性Truce-Smiles重排构建含1,3-手性中心的谷氨酰胺骨架

导语

近日，浙江师范大学邓卫平/葛洛团队在Truce-Smiles重排领域取得突破性进展。相关研究成果以“Copper (I)-catalyzed enantioselective Truce–Smiles rearrangement to access glutamine motifs bearing 1,3-nonadjacent stereocenters” 为题发表于Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-026-78297-z）。

Truce-Smiles重排通过分子内芳香亲核取代过程发生芳基迁移，是构筑复杂分子骨架的重要手段。然而，如何实现该重排的催化不对称转化，仍是合成化学领域的重要挑战：（1）现有不对称合成方法大多依赖光学纯底物；（2）相应的催化不对称体系仅1例报道，而且是酶催化的自由基型重排，离子型Truce–Smiles重排的催化不对称反应则始终未能取得突破。与此同时，带有1,3-手性中心（包括全碳季碳手性中心）的谷氨酰胺结构是众多生物活性分子与药物的核心骨架，但这类结构的立体化学控制难度大，高效且高立体选择性的构建方法仍十分稀缺。

针对这一难题，研究团队基于前期在甘氨酸亚胺酯不对称加成反应中的研究积累，提出“铜(I)催化不对称Michael加成/串联芳基迁移”的反应设计：以 N-(芳磺酰基) 丙烯酰胺与甘氨酸亚胺酯为底物，通过铜 (I) 催化不对称 Michael 加成与串联芳基迁移实现离子型 Truce-Smiles 重排（图 1）。该策略需要同时克服烯醇中间体质子化与 [3+2] 环加成等竞争路径的干扰，并解决 1,3-手性中心与全碳季碳中心的构筑难题。作者通过手性催化体系的系统筛选和优化成功实现了首例催化不对称的离子型 Truce-Smiles 重排，在温和条件下高效构建含 1,3-手性中心（包括全碳季碳手性中心）的谷氨酰胺衍生物，并首次将催化不对称 Smiles 重排拓展至杂芳基与烯基迁移。

前沿科研成果

图 1 Truce-Smiles重排研究现状与本工作设计（ 图片来源： Nat. Commun. ）

首先，作者以1a与2a为模型底物开展条件优化：无铜催化剂时，背景反应在甲苯中即可发生，生成外消旋产物3aa（42%收率，4:1 dr），不添加碱时反应几乎不发生，表明碱促进的去质子化是引发反应的关键步骤。配体筛选中，二茂铁骨架双膦配体L1效果最佳（90%收率，4.7:1 dr，97% ee）；将反应温度降至0 ℃可把dr提高至11.3:1；碱的种类主要影响反应活性与非对映选择性，对映选择性则始终维持99% ee，以Cs₂CO₃为最优碱；溶剂方面，均三甲苯与四氢呋喃按4:1混合的体系可兼顾反应活性与立体选择性（表1）。

表1 反应条件优化（图片来源：Nat. Commun.）

在最优条件下，研究团队考察了底物适用范围（图2）。氮上苄基与PMB取代均能兼容（3ba，91%收率，99% ee，14.3:1 dr）；迁移芳环上引入供电子或吸电子取代基同样适用，以69–93%收率、dr ≥ 10.7:1、ee ≥ 98%得到产物3ca–3ga，硝基也可顺利置于位阻较大的邻位（3ha，65%收率，20:1 dr，99% ee）。尤为重要的是，反应可拓展至杂芳基磺酰胺底物，以60–93%收率、91–99% ee得到目标产物3na–3ra，这是催化不对称Smiles重排中的首例杂芳基迁移，为药物分子修饰提供了便捷途径；相比之下，仅带弱吸电子基的芳环（3sa、3ta）因对SNAr（重排决速步骤）活性不足，未能得到相应迁移产物。丙烯酰胺α位可耐受乙基、丙基、异丙基、苄基、环戊基等取代基（3ua–3ya，dr ≥ 19:1，ee ≥ 97%），带有氯、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯硫基等可进一步衍生化基团的底物同样适用。亚胺酯方面，环状亚胺酯同样给出良好结果（3ab–3ad），相应产物含有两个不相邻的季碳手性中心，这类结构难以用现有方法构建。

图2 N-(芳磺酰基)丙烯酰胺与亚胺酯的底物适用范围（图片来源：Nat. Commun.）

作者进一步将底物拓展至烯基磺酰胺，探索了此前未见报道的催化不对称烯基迁移（图3）。鉴于迁移产物不稳定，作者将亚胺水解后以对甲苯磺酰氯捕获，从而顺利分离得到相应产物。苯乙烯基磺酰胺1e′以76%收率、99% ee、>20:1 dr顺利得到3e′a，芳环带供电子或吸电子基的底物同样适用，以36–71%收率、9.3:1至≥20:1 dr及99% ee转化为相应产物（3f′a–3j′a）。传统离子型Truce-Smiles重排通常要求底物含有缺电子的芳基或烯基以增强反应活性，而本方案不仅实现首例催化不对称烯基迁移，也是首例兼容富电子烯基磺酰胺的离子型Truce-Smiles重排，突破了这一经典转化在底物范围上的局限。

图3 烯基磺酰胺的底物适用范围（图片来源：Nat. Commun.）

为考察反应的实用性，作者将反应规模放大10倍，以93%收率、99% ee、19:1 dr得到3aa；进一步放大至20倍规模并将催化剂用量降至5 mol%时，仍能以87%收率、99% ee、16.8:1 dr得到目标产物（图4）。在衍生化方面，3aa可转化为2-吡咯烷酮4a（99%收率，19:1 dr，99% ee），经水解可高效制备谷氨酰胺衍生物4b；3ba可转化为沙利度胺衍生物4d（37%总收率，>20:1 dr，99% ee）；3ha依次经水解、磺酰化、硝基还原与分子内环化，得到手性氧化吲哚衍生物4f（70%收率，≥20:1 dr，99% ee）。烯基迁移产物也可经氢化得到4g、经氮杂-Wacker环化构筑四氢吡啶4h，或转化为戊二酰亚胺衍生物4i（56%收率）。

图4 放大反应与合成转化（图片来源：Nat. Commun.）

综上，浙江师范大学邓卫平/葛洛团队发展了铜催化的对映选择性Truce-Smiles重排，以N-(芳磺酰基)丙烯酰胺与甘氨酸亚胺酯为原料，在温和条件下高效构建含1,3-手性中心（包括全碳季碳手性中心）的谷氨酰胺衍生物，且底物适用范围广，可兼容芳基、杂芳基与烯基三类迁移基团。该方法首次实现催化不对称的杂芳基与烯基迁移，并将离子型Smiles重排拓展至经典方法无法兼容的富电子烯基磺酰胺底物，进一步拓宽了Smiles重排的底物适用范围。该研究工作得到了浙江省自然科学基金青年项目（LQN25B020007）、浙江省自然科学基金重点项目（LZ23B020003）、浙江省领军型创新团队项目（2022R01007）以及浙江师范大学启动经费支持。化学与材料科学学院2023级硕士生郭振广和2024级硕士生何志伟为共同第一作者，邓卫平教授、校双龙特聘教授葛洛博士为论文共同通讯作者。

作者简介

葛洛，博士，浙江师范大学双龙学者特聘教授，硕士生导师，主要从事不对称催化和 Smiles重排反应方面的研究，已在国际核心刊物 J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; Nat. Commun.; Sci. Adv.; Chem. Sci. 等上发表20余篇SCI论文，获得教育部海外博士后引才专项和浙江省海外高层次引才等荣誉称号。

邓卫平，浙江师范大学二级教授，博士生导师，手性药物先进制备技术浙江省工程中心主任，浙江师范大学药物创新研究所所长，教育部“新世纪优秀人才”，上海市“曙光学者”。主要从事结构多样性导向的手性杂环骨架的构建及相应抗肿瘤、抗衰老等生理活性研究。先后承担国家自然科学基金、浙江省领军型创新创业团队项目、浙江省自然科学基金重点项目、上海市生物医药基础研究重点项目等20余项研究项目。已在国际核心刊物 J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; Nature Commun.; CCS Chem.; ACS Catal.; 等上发表160余篇SCI论文。

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